甲状腺乳头状癌癌与BRAFFV600E的关系最新研究进展.docVIP

甲状腺乳头状癌与BRAFV600E基因的关系研究进展 陈俭云 陈茂松 综述 崔海宁 审校 （海南医学院附属医院 普通外科，海南 海口 570102； 海南医学院肿瘤研究所，海南 海口 570102） PTC(papillary thyroid carcinoma, 甲状腺乳头状癌约占甲状腺恶性肿瘤的80%[1]，是最常见的内分泌系统肿瘤之一。美国2009 年和2010年女性新增的甲状腺癌分别大约为27200例和33930例, 约占新增肿瘤例数的4%上升到5%,在女性肿瘤中的构成比由原来的第7位上升到第5位, 是继乳腺癌之后的女性第2大内分泌系统恶性肿瘤[2,3]。研究表明，PTC患病率近年来有明显上升的趋势[4-]。PTC尽管5年生存率较高，但术后复发率高，已成为威胁人类健康的隐形杀手。 随着在分子水平上对肿瘤研究的深入，现已发现不少基因变异与甲状腺癌的发生、发展、转归有关。目前与PTC相关的基因国内外研究得较多的有BRAF，NIS，TSHR等基因。BRAF(又称鼠类肉瘤滤过性毒菌致癌同源体B)属RAF基因家族, 位于人染色体7q34 , 大小约190KD,含18个外显子, 有3个保守区域, 即CR1 , CR2 和CR3。其中CR1 , CR2 位于氨基末端, 并含有调节RAF 催化区域的部分, CR3 是其激酶区域。该基因至少含有7个转录区, 能编码多种蛋白质, 其中包括全长约94KD, 有783个氨基酸残基的B 型有丝分裂原激活的蛋白激酶依赖性激酶, 属丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶类。此酶参与MAPK信号通路的转导。BRAF V600E持续激活BRAF激酶, 造成MAPK 通路持续活化, 细胞无限制分裂、增殖,肿瘤形成。目前已发现有超过40种BRAF基因突变类型, 且主要集中在CR3激酶区的第11, 15外显子上, 其中T1799A点突变占全部突变的90%以上[]。T1799A点突变是第15 外显子上第1799位核苷酸T→A的转换，导致蛋白质产物中第600 位的缬氨酸(V)被谷氨酸(E)替代(命名为V600E);这种突变常见于PTC。其他少见类型有BRAFK601E, AKAP9-BRAF, BRAFV600E + K601 del和BRAFV599 ins等[]。 BRAFV600E突变率约 (28%～83%)该突变仅存在于而微小PTC和源于PTC的未分化癌。这种突变在PTC中的高表达率和高特异性提示其在PTC的发生中起独立而重要的作用且突变率依次增加的现象也提示其可能参与PTC的进展[]。甲状腺细胞表达BRAFV600E 蛋白突变的转基因鼠出现PTC, 进一步有力地支持BRAF 基因突变在甲状腺癌发生中作用重大这一观点[]。Rodolico等[1]对214例PTC微小癌(≤1cm)患者研究后指出,存在淋巴结转移组中伴有BRAFV600E突变的病例最大转移区域直径更大累及淋巴结数目更多癌细胞向淋巴结囊外蔓延的机率也更高。Kwak等[1]研究认为BRAFV600E突变是PTC预后差的一个指标。虽然有一些研究提示BRAFV600E突变与PTC诊断、预后和再发率存在相关性[1]，但其能否作为一个独立的危险预测指标仍存在争议[, 15]。 BRAFV600E基因的关系，多因素、大规模、多中心的研究具有亟切而深远的意义。 参考文献： [1] Hundahl SA, Fleming ID, Fremgen AM, Menck HR. A National Cancer Data Base report on 53856 cases of thyroid carcinoma treated in the U.S, 1985-1995[J]. Cancer. 1998; 83:2638-2648. [2] Jemal A, Siegel R, Xu J, Ward E.Cancer Statistics, 2010[J]. CA Cancer J Clin 2010; 60:277–300. [3] Jemal A, Siegel R, Ward E, Hao Y, Xu J, Thun MJ. Cancer Statistics, 2009[J]. CA Cancer J Clin 2009;59:225-249. [4] Alevizaki M, Papageorgiou G, Rentziou G, Saltiki K, Marafelia P, Loukari E, Koutras DA, Dimopoulos MA. Increasing prevalence of papillary thyroid carcinoma in recent years in Greece: the majority are inci