现代抗焦虑药物的神生物学进展.docx

现代抗焦虑药物的神经生物学进展近年来随着分子生物学和影像学技术的发展，极大地提高了对焦虑的神经生物学机制及治疗药物的认识，促进了焦虑障碍临床药物治疗学的进步，与此相关的神经生化学、神经内分泌学、神经电生理和神经影像学等技术已经成为当前药物治疗作用机制研究的重要手段。1. γ-氨基丁酸 (gamma-amino butyric acid，GABA)能GABA由谷氨酸合成，是中枢神经系统中含量最多、最重要的抑制性神经递质，GABA神经受体是脑内分布最广泛的神经受体，目前根据其受体结构和介导方式的差异可分为GABA-A、GABA-B、GABA-C三种类型，在焦虑障碍的研究中最为关注的是前二种亚型。1.1 GABA-A受体与苯二氮卓类配体75%的GABA-A受体具有苯二氮卓(benzodiazepines，BZD)结合位点，由α亚基与β亚基和γ亚基以1：2：2的化学计量比结合组成，形成“GABA-BDZ-Cl复合体”。BZD结合位点分布以皮质为最密，其次为边缘系统和中脑，再次为脑干和脊髓。电生理实验证明，它能增强GABA能神经传递功能和突触抑制效应。苯二氮卓类药物与之结合时，引起受体蛋白发生构象变化，促使氯离子通道开放氯离子内流，引起突触后膜超极化和神经元的抑制效应，从而产生抗焦虑的作用。根据与BZD结合位点的作用表现，相应的配体分为完全激动剂、部分激动剂、反向激动剂和拮抗剂四种。由于BZD结合位点分布广，影响机体多种生理功能，其完全激动剂的作用也较为广泛，如安定、氟硝西泮不但有明显的抗焦虑作用，也有较强的镇静、肌松、运动不协调等副作用，极大地限制了该类药物的临床应用。近年来开发的具有选择性作用于BZD结合位点的一些药物属于部分激动剂，如Ren等发现6-羟基黄酮与含有α2、α3亚基所形成“GABA-BDZ-Cl复合体”在抗焦虑中具有更多优势。外周组织也存在GABA-BZD结合位点,称为外周型BDZ受体，不同的苯二氮卓类药在中枢和外周的亲和力有一定差异。目前发现的在线粒体细胞膜外侧存在BZD结合位点，此类BDZ结合受体已命名为线粒体-地西泮结合抑制剂(DBI)复合受体(mDRC)。mDRC和相应的配体结合通过调节神经类固醇的合成，间接调节GABA和谷氨酸递质的传导，发挥杭焦虑作用。通过该途径作用的化合物有咪唑并吡啶类衍生物、异喹啉酰胺类、苯并咪哇类、苯并吠喃类、吡咯苯并硫氮卓类及吡咯苯并氧氮卓类等，这类化合物的抗焦虑作用目前还在进一步的积极评价中。1.2 GABA-A受体与神经类固醇神经类固醇主要包括孕烯诺龙、脱氢表雄酮（DHEA）及其硫酸酯衍生物、孕酮、雌激素、糖皮质激素和睾酮等。神经类固醇参与焦虑、抑郁等应激情绪反应的调控，也参与学习记忆、惊厥、睡眠、进食、神经再生和生物昼夜节律等的调节。神经类固醇在中枢系统的作用不同于经典的类固醇激素，它主要通过细胞膜受体其作用。这些膜受体有：GABA受体、NMDA受体、5-HT3受体、σ受体和甘氨酸受体。在抗应激作用中，神经类固醇主要通过以下途径发挥作用：①激活GABA-A受体；②抑制HPG轴和HPA轴；③拮抗内源性皮质酮。薛改等观察了用孕酮处理原代培养大鼠大脑皮质神经元后细胞培养液中GABA水平的变化，发现经孕酮处理能促进GABA的释放，说明孕酮可以通过调节神经元氨基酸类递质的释放来影响中枢神经系统的兴奋性。有人用功能核磁共振对经期妇女进行观察，发现杏仁核的神经活动增加，并与焦虑症时的神经活动变化相同，给予孕酮能够抑制该部位的兴奋性，这提示孕酮可能通过调节GABA-A受体作用治疗经前期情绪障碍。进一步研究发现，怀孕大鼠类固醇激素浓度会影响海马区突触外GABA-A受体的不同亚基的表达发生改变，即δ亚基升高、γ2亚基降低，产后α4亚基表达升高。这说明在齿状回颗粒细胞层，由于脑中神经类固醇激素水平的变化导致GABA-A受体不同亚基表达变化，从而表现出焦虑作用。天然神经类固醇由于它们在体内迅速代谢，没有临床应用价值，因此神经类固醇经结构修饰后的类似物已成为寻找新型抗焦虑药物的新途径。1.3 GABA-B受体及配体GABA-B受体是一种G蛋白偶联受体，它是由7个亚单位组成的跨膜受体，能选择性地被氯苯氨丁酸激活，不受苯二氮卓类影响。大鼠十字高架迷宫实验结果显示，给予GABA-B受体激动剂巴氯芬(BACL)后，开臂时间增加，表现出抗焦虑作用，而给予GABA-A受体激动剂异鹅羔胺（MUSC）后，则表现出焦虑样行为。通过食物抑制试验，两种激动剂都降低了进食潜伏期，表现出抗焦虑的作用，提示二种受体激动剂的抗焦虑作用不同，且BACL更具量效依赖关系。近来有研究者开始关注GABA-B受体变构增强剂，CGP7930是一种变构增强剂，具有双向调节海马区CAI突触传导的作用。通过微电极记录分析发现，它能增强对BACL诱导的