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?肝病患者他汀使用与监测 Copyright ? 2013 American Heart Association 绍兴市人民医院 浙江大学绍兴医院 郭航远? 对他汀认识的不断深化：从降胆固醇药物到抗动脉粥样硬化药物 他汀安全性 医学伦理的基本原则之一 他汀作为使用广泛的CVD防治药物，其安全性备受关注 FDA不断评估他汀不良事件报告数据并更新他汀风险说明 2005年 2011年 2012年 2012年 中国是乙肝大国，肝脏安全性不可忽视 全球HBV感染的流行病学1 1. Jules L. Dienstag. N Engl J Med 2008;359:1486-500. 2. 可定说明书 3. 阿托伐他汀说明书 4. 辛伐他汀说明书 肝功能化验单 代号 检验项目 结果 参考值 ALT *谷丙转氨酶 80↑ 5-40 U/L AST *谷草转氨酶 70↑ 8-40 U/L S/L 谷草/谷丙 1.07 TBIL 总胆红素 22.6↑ 5-20 μmmol/L DBIL 直接胆红素 4.7 1.7-10 μmmol/L D/T D/T 0.21 TP 总蛋白 75.3 56-82 g/L ALB 白蛋白 50.1 36-55 g/L GLO 球蛋白 25.2 20-35 g/L A/G 白球比 1.99 1.1-2.5 GGT *谷氨酰氨基转移酶 17.0 10-50 U/L ALP *碱性磷酸酶 101.0 35-115 U/L PALB 前白蛋白 216 200-400 mg/L TBA 总胆汁酸 9.1 0-10 μmmol/L CHE 胆碱脂酶 6654 4000-13000 U/L 诊断策略 病情评估 是否一过性转氨酶升高? 是否肝源性转氨酶异常? 是否合并肝功能不全症象? 原因分析 他汀药物相关肝脏损害？ 肥胖症、糖尿病及其相关脂肪肝？ 胆胰疾病急性发作？ 病毒性肝炎？酒精滥用？其他更有可能的损肝药物？ 当前，NAFLD备受全球关注 SCIENCE 2011;332:1519-1523. Science(2011年)：非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)累及1/3的成人，已成为严重的全球性健康问题。 NAFLD来势汹汹，我们如何应对？ 改变生活方式？ 首先：“管不住嘴”、“迈不开腿”， 其次：药物治疗 控制体重？ NAFLD：非酒精性脂肪性肝病 NAFLD常见的组织学改变和代谢改变 肝脏脂肪增加 炎症和纤维化 肝酶 (AST和ALT)水平升高 AST：谷草转氨酶； ALT：谷丙转氨酶 他汀诱导的肝酶异常特点 剂量依赖性、可逆性、一过性 70%患者转氨酶将自然恢复 持续性升高1.2%，导致停药为0.7% 绝大多数转氨酶升高3xULN 见于开始治疗或增大剂量的头3个月内 绝大多数为孤立性无症状性转氨酶增高，与肝功能衰竭无明确关系 若有不良影响多与合并用药有关，如合并应用贝特类药物、抗生素、抗癌药等 他汀引起肝酶升高的剂量依赖性 Am J Cardiol 2006;97[suppl]:44C–51C 他汀可引起遗传易感个体的肝脏自身免疫攻击 他汀诱导的肝酶异常发生率 转氨酶升高水平 发生率 1-3xULN 20% 3xULN 1%（常规剂量他汀治疗） 2%-3%（大剂量他汀治疗） ALT5xULN 0.5% ALT9xULN 0.2% 他汀引起肝酶升高的发生率 Am J Cardiol 2006;97[suppl]:77C–81C. Am J Cardiol 2006;97[suppl]:44C–51C. 他汀相关肝酶异常的转归 他汀相关 肝酶异常 减量/停药, 肝酶多能恢复正常 即使不调整剂量， 70%可自行下降 (一过性肝酶异常) 肝酶增高，继续使用他汀, 至今尚无引起肝衰竭的报道 使用大剂量他汀, 无证据表明与明显肝损伤 及肝衰竭有关 肝脏疾患的人群他汀治疗心血管获益，并未增加肝损风险 Onofrei MD, et al. Pharmacotherapy. 2008 Apr;28(4):522-9 Pharmacotherapy 2008;28(4):522–529 伴有肝酶升高、非酒精性脂肪肝、丙肝、肝硬化、肝移植和肝癌患者应用他汀的证据显示，这些患者能从他汀治疗中获益，同时未增加不良事件风险。因此，基于上述证据，这些人群无需停用他汀。 2012 FDA解除他汀常规检测肝功能的限制指出他汀肝脏安全无需顾虑 服用他汀的病人无需再常规周期性检测肝功 他汀引起的肝损害罕见且不可预测，肝酶监测对于发现和预防罕见的副反应没有意义 /Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm 2012年FDA建议 2012年