1第一章药物结构与生物活性精编.pptVIP

第一章 药物结构与生物活性 药物从给药到产生药效的过程 药物的结构对每一相都产生重要影响，理想的药物应该具有安全性、有效性和可控性，而这些特性与药物的化学结构密切相关。 药物化学结构及各种关系 当化合物这些结构性质与物理的环境作用时，表现出其理化性质，研究药物化学结构与药物理化性质之间关系的为“构-性关系（Structure-Properties Relationships, SPR）”； 当化合物的这些结构性质与体内生物大分子作用时就产生了生物化学性质，研究药物化学结构与生物活性之间关系的为“构-效关系（Structure-Activities Relationships, SAR）”； 当化合物的理化性质、生物化学性质与活生物体相互作用时，就会产生清除、半衰期、生物利用度、药物-药物相互作用、LD50等性质，这些性质成为药代动力学和毒理学性质，研究药物化学结构与药物代谢之间关系的为“构-代关系（Structure-Metabolics Relationships, SMR）”和研究药物化学结构与药物毒性之间关系的为“构-毒关系（Structure-Toxicities Relationships, STR）”。 药物类药性 “药物类药性（Drug-like）”是指一个化合物具有充分可接受的ADME性质和充分可接受的毒性特性，并能通过I期临床试验。 因此，新药的研究不仅要找到具有活性的化合物，更要通过对药物化学结构的修饰认识药物的理化性质，认识该药物在体内的药效动力学、药代动力学、安全性和药物-药物相互作用，寻找更安全的药物。 一、药物理化性质对药物活性的影响 Role of Five 类药性的“五规则（Role of five）”,又称 “Lipinski五规则”。 类药性五规则是指当化合物结构具有以下特点时，其口服吸收较差或透膜性较差： 5 个氢键供体（指所有OH和NH的总和） 分子量500 logP 5 10个氢键受体(指所有的N和O原子的总和) Lipinski五规则中氢键的计算原则 官能团 氢键供体 氢键受体 羟基 1 (OH) 1 (O) 羧基 1 (OH) 2 (2 O) N双取代酰胺 –C(O)-N-R2 0 2 (N, O) 伯胺 2 (NH2) 1 (N) 仲胺 1 (NH) 1 (N) 醛 0 1 (O) 酯 0 2 (O) 醚 0 1 (O) 氰基 0 1 (N) 吡啶 0 1 (N) 计算实例 分子量 Log P pKa HBD HBA PSA 可旋转键 347 0.65 4.5 4 7 138 4 氢键对化合物性质的影响 在化合物分子中，氢键的存在会增加水溶性，化合物要穿过双脂质的生物膜，必需先破坏氢键。因此氢键数目的增加必然会降低化合物经被动扩散的形式透过双脂质生物膜的比例。 分子量对药物活性的影响 化合物的分子量是化合物的大小和尺寸的体现； 化合物结构增大必然需要更多的水分子对其进行水合化以增加其溶解度，因此随着化合物分子量的加大，化合物的溶解度将会降低； 化合物分子量的增加，将会降低在肠上皮细胞表面的浓度，直接影响其的吸收； 化合物分子量的增加接近磷脂分子量时，对化合物穿越磷脂双脂质层在能量上是不利的，将影响化合物的透模性和跨膜吸收。 药物的亲脂性对药物活性的影响 药物的亲脂性（Lipophilic）是指化合物分配进入非极性脂质层和水相层中的趋势，影响药物在吸收过程中通过各种生物膜和在体内转运的状态； 药物亲水性或亲脂性的过高或过低都对药效产生不利的影响。 Log P Log P是指在中性pH 条件下，化合物在有机相（如，正辛醇）和水相（如，缓冲液）中的分配系数，又称脂水分配系数（Lipo-hydro partition coefficient）。 对口服药物，最适Log P 值在0-3之间。 Log D Log D是指化合物在特定pH (x)条件下，化合物在有机相（如，正辛醇）和水相（如，缓冲液）中的分配系数。 在生物体内的大多数情况下pH通常为7.4，Log D7.4数值更能体现药物的各种理化性质和药物的类药性质。 药物的解离程度与药物活性关系 化合物的解离常数(Dissociation constant，pKa)，表示化合物可离子化能力，是化合物在水溶液中具有一定离解度的溶质的极性参数； 由于体内不同部位，pH的情况不同，会影响药物的解离程度，使解离形式和未解离形式药物的比例发生变化，这种比例的变化与药物的解离常数（pKa）和体液介质的pH有关。 pKa的计算 酸性药物： HA = H+ + A 碱性药物： HB+ = H+ + B 根据药物的解离常数（pKa）可以决定