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杀微生物剂阴道环的研究进展 李春晓1，2，宁美英1 （1. 国家人口计生委科学技术研究所 北京市海淀区大慧寺路12号 北京 100081 2. 北京协和医学院研究生院 北京市东城区东单3条9号 北京100730 ） 长效激素缓控释阴道环给药系统在治疗女性绝经期症状和避孕方面取得了较为显著的成效，目前的研究致力于运用类似的给药系统以实现对HIV杀微生物剂的控释。本文综述了阴道环控释技术的早期进展以及目前存在的不同类型的阴道环给药系统，以及抗HIV的杀微生物剂阴道环给药系统的发展状况。 1 引言 有关HIV/AIDS的统计数据显示，2011年全球有3400万人受HIV/AIDS困扰，250万新感染者，已经死亡的有170万人；截至2011 年底，中国存活艾滋病病毒感染者和艾滋病病人（PLHIV ）约78万人，女性占28.6%，艾滋病病人约15.4万人，2011年新增发感染者约4.8万人，当年死亡约2.8万人。虽然进行了30多年的科学努力，安全有效的HIV疫苗仍未面世。与此同时，人们对于可替代的预防措施越来越关注，尤其是阴道杀微生物剂。这些化合物在性交前正确的应用于阴道内，具有阻断或减少HIV的进入和复制作用来减少其传播的潜能。关于目前HIV杀微生物剂的研究进展，读者可以查阅相关文献了解[1-3]，本文将重点阐述HIV杀微生物剂阴道环的研究进展以及新型的阴道环设计。 2 阴道环的进展 2.1 阴道环的发明 20世纪60年代Judah Folkman发现，当动静脉分流器的硅橡胶管路外侧暴露于麻醉气体中时，能够使兔进入睡眠状态，于是他最早提出了药物在聚合物材料中能控制物质释放的概念。基于气体分子透过硅橡胶的能力，人们猜测固体药物混合到硅橡胶（或者其他高分子弹性体）后能够植入人体作为药物的控释递送系统。第一批商品化的两个药物控释递送系统是：Alzas Ocusert?（用于治疗青光眼的眼科植入剂，能够以恒定速度释放毛果芸香碱）和 Progestasert?（宫内植入剂，能够以恒定速度释放孕酮）。二者均是以热塑型聚乙烯—醋酸乙烯酯（PEVA）为材料制成的储库型装置。第一个商品化的硅橡胶控释给药系统是美国人口委员会开发的皮埋避孕制剂Norplant?，1983年在芬兰批准应用，并于1991年在美国上市。该装置包含6个硅橡胶弹性体材质的小管（2.4 mm×34 mm），每一个管内包含36 mg左炔诺孕酮，Norplant?是Folkman最初想法的直接外延，它能够实现有效避孕长达5年之久。第二代Norplant?装置目前已经上市，包含一种或两种硅橡胶弹性体或PEVA材质的含药棒。 1970年UpJohn公司在美国注册的一项专利中描述道：“一种改良的弹性环状装置可以放置到阴道中并能在阴道中停留……其含有有效剂量的治疗药物能从药物透过性的聚合物材料中渗透”（图1A）。药物释放型阴道环概念的首次提出引发了20世纪70年代到80年代阴道环研究的热潮，主要集中于对避孕和激素替代治疗的研究，与此同时还诞生了多种多样的阴道环设计。WHO处在了这一研究领域的最前沿，其研究目的是发展硅橡胶弹性体甾体避孕环以控制人口的迅速增长。 2.2 阴道环释药系统的概况 阴道环是一种柔韧有弹性的、环形的，以硅橡胶弹性体或热塑性塑料为材质的装置，能够向阴道中长期缓慢或恒速的释放药物，来起到全身或局部作用。妇女可以自行取放阴道环，并通常将其放置于靠近宫颈的阴道上1/3部分。尽管临床上对于阴道环的准确放置位置通常并不精确，但对于部分妇女而言放置位置与舒适度具有一定关系。 (A) 1970年美国的一项专利中首次描述了一种覆盖式的金属弹簧环。(B) 固体微粉化药物均匀分散的基质型阴道环。(C) 全长的储库型/核芯型阴道环，载药核心由一层非医用级的速率控释膜包裹。(D) 多段核芯型阴道环，每个核芯含有不同的药物。(E) 插入型核芯阴道环，在封闭末端之前载药核芯插入预制环体中。(F) 三明治或壳型阴道环，载药层夹在非医用级的聚合物核芯和外部的非医用级的速率控释膜之间。 图1 典型的阴道还设计 最简单的阴道环设计是固体药物颗粒（通常以微粒化的形态）分散到整个聚合物基质中。药物在 “均质型”或“基质型”环中的释放量是由渗透机制决定的，药物的释放速率取决于：（1）药物在聚合物中的溶解度；（2）溶剂化的药物透过聚合物扩散的能力；（3）装置中的载药量；（4）环的表面积。 “三明治”和“核芯”阴道环设计（也分别被称为“壳型”和“储库型”）使药物在使用期间每天具有恒定的释放速率，并符合“零级”释放动力学。三明治结构（图1F）是由非医用级的核芯和外膜，以及处在二者之间较窄的载药聚合物层构成。药层的位置接近于表面，保证了那些在聚合物材料中扩散能力差的药物能够有效的递送。核芯型阴道环是由一个或多个含药的核