第八章 外源化合物致癌作用幻灯片.pptVIP

第八章外源化学物致癌作用 ;近三十年以来，癌症发病数以年均3-5%的速度递增；3/4新增病例发生在新兴工业国家及发展中国家； 癌症已成为人类第二位死因，超过艾滋病、结核、疟疾致死病例的总和； WHO要求各会员国制定国家癌症防控规划，指出“If you’re not planning, you’re planning to fail”—Dr. John R. Seffrin;全球癌症状况;预计2030 年;我国改革开放以来，经济、社会、环境和生活方式发生了快速变化 人口结构快速向老龄化转变 在这一特定历史时期，中国癌谱将呈现特征性变化;IARC 报告: 2008年 282万（2012-220万）新发病例 196(2002-160)万死亡病例;肿瘤发生过程是宿主与环境之间发生复杂的、动态的相互作用过程 重要的宿主因素：遗传构成、健康状况 主要的环境因素：食物、环境污染、职业和生活方式 一般估计，80%-90%的人类肿瘤与环境有关，其中主要是化学因素;肿瘤是可以预防的;目的要求;第一节 化学致癌过程;毒理学中“癌”－肿瘤;*;化学致癌物（chemical carcinogen）:具有致癌作用的化学物质 化学致癌作用（chemical carcinogensis）:化学物质引起或诱导正常细胞发生恶性转化并发展成为肿瘤的过程;（进展）;多因素、多基因参与的多阶段过程;20s世纪40年代，Rous、Mottram和Bernblum等分别试验 i亚致癌剂量的多环芳烃，皮肤涂抹，（DMBA:二羟甲基丁酸） P巴豆油（其中有促长作用的有效成分为佛波醇酯（TPA）） ; ?肿瘤发生是一个长期的、多阶段、多基因改变累积的过程，具有多基因控制和多因素调节的复杂性。 ?化学致癌过程至少可分为: 引发（initiation） 促长（promotion） 进展（progression） ;1. 引发阶段（Initiation)。; 1、引发阶段 引发（启动）是遗传毒性发生的过程，是化学致癌的第一步。 致癌物直接作用于DNA，引起基因突变，使单个或少量细胞发生永久性的、不可逆的遗传性改变，成为突变细胞，或称 “启动细胞”，诱发细胞突变的因素称为引发剂（启动剂）。 启动细胞的表型可能正常，它必须通过克隆扩增才能形成良性损伤。 在接触致癌物与发生细胞转化之间要有一个相当长的潜伏期，需要启动效应的遗传传递。;1. 引发阶段（Initiation);2、促长阶段 细胞在致癌物的作用下变成启动细胞后，在某些因素作用下，以相对于周围正常细胞的选择优势进行克隆扩增，形成镜下或肉眼可见的细胞群，即良性肿瘤（如乳头状瘤或腺瘤）。促长价段癌细胞的表型发生变化，恶性肿瘤细胞的各种性状得以表达。起促进作用的因素称为促长剂或促癌剂。 促癌剂包括多种人类环境中存在的因子，如TCDD、苯巴比妥，以及高盐高脂饮食、糖精、香烟烟雾等。其中烟雾既是肺癌、胰腺癌、食道癌和其它器官癌的启动剂，同时也是促癌剂。 人体内的一些内源性物质也具有促癌作用，如雌激素对乳腺癌有促进作用；胆酸是结肠癌与肝癌的促进剂。 ;促癌剂的作用机理： ①通过细胞毒性或激素作用刺激细胞增殖。如高脂肪饮食可使乳腺癌的发病率增高，原因是高脂肪饮食可使催乳素分泌增多，而催乳素对乳腺癌的发生有促进作用。 ②抑制细胞间的信息互通，从而解除细胞生长的接触抑制，使启动了的细胞能逃脱周围正常细胞的抑制，出现增殖失控。 ③免疫抑制。;1. 引发阶段（Initiation);3、进展阶段 ?指在肿瘤形成过程中，在促进之中或之后，细胞表现出不可逆的遗传学改变，其标志为遗传不稳定性增加和恶性变化，在形态上或功能代谢和行为方面逐渐表现出恶性肿瘤的生物学特征，如生长速度、侵袭性、转移能力、以及生理生化、免疫性能的改变等。 ?当细胞开始失去维持核型稳定的能力并出现染色体畸变时，它们即进入进展期。核型不稳定性进一步促进肿瘤细胞的生长和恶性表型的发展，同时引起细胞代谢调节功能的改变，且逃避机体免疫监视等功能。;1. 引发阶段（Initiation);第二节 化学致癌机制; 化学致癌作用：多因素、多基因参与的多阶段过程。 ?遗传机制学派（genetic theory）：亲电子剂学说、体细胞突变学说、癌基因学说、癌变的阶段学说 ? 表观遗传机制学派（epigenetic theory） ;化学物致癌机理： (1)亲电子剂学说 (2)染色体异常学说 (3)癌基因学说 (4)细胞异常增生、免疫抑制 (5)癌变的表遗传学机制 (6)癌变的阶段学说;代 谢 酶;主要 解毒物;1971年Miller提出 直接致癌物（direct carcinogen） 间接致癌物 终致癌物(ult