姜义娜《药剂学》第五章.pptVIP

第 五 章 药物制剂的稳定性; 第一节 概述 第二节 药物稳定性的化学动力学基础 第三节 制剂中药物的化学稳定性★ 降解途径（掌握） 影响药物制剂降解的因素及稳定化方法（掌握） 第四节 药物及制剂的物理稳定性★ （熟悉） 第五节 药物与制剂的稳定性试验方法★ （掌握） 第六节 固体药物制剂的稳定性 （了解） ;熟悉制剂中化学降解的途径 掌握药物稳定性试验方法; 掌握药物有效期的计算 掌握影响药物制剂降解的因素(理化)及稳定化方法 ;第一节 概 述 ;一、研究药物制剂稳定性的意义;二、研究药物制剂稳定性的任务;第二节 药物稳定性的化学  动力学基础－反应速度级数;降解速度与浓度的关系：;（一）零级反应;(二）一级反应; 通常将反应物消耗一半所需的时间为半衰期（half life）,记作t1/2。 恒温时，t1/2与反应物浓度无关。 t1/2 = 0.693/k 对于药物降解，常用降解10%所需的时间，称十分之一衰期，记作t0.9。 恒温时，t0.9也与反应物浓度无关。 t0.9 = 0.1054/k; 如果反应速率与两种反应物浓度的乘积成正比的反应，称为二级反应。 若其中一种反应物的浓度大大超过另一种反应物，或保持其中一种反应物浓度恒定不变的情况下，则此反应表现出一级反应的特征，故称为伪（假）一级反应/表观一级反应。 例如酯的水解，在酸或碱的催化下，可用伪一级反应处理。 ;零级与一级反应 P67 表 5-1;第三节 制剂中 药物的化学稳定性 一、药物的化学降解途径;（一）、水解; 酯类水解，往往使溶液的pH下降，有些酯类药物灭菌后pH下降，即提示有水解可能。 内酯与酯一样，在碱性条件下易水解开环: 硝酸毛果芸香碱、华法林钠均有内酯结构，可以产生水解。; 酰胺类药物水解以后生成酸与胺。 属这类的药物有氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类等药物。 此外如利多卡因、对乙酰氨基酚（扑热息痛）等也属此类药物。 ; ;温度的影响 氯霉素水溶液120?C加热，氨基物可能进一步发生分解生成对硝基苯甲醇。 光的影响 水溶液对光敏感，在pH 5.4暴露于日光下，变成黄色沉淀。;青霉素类药物的分子中存在着不稳定的?-内酰胺环，在H+或OH-影响下，很易裂环失效。如氨苄青霉素在酸、碱性溶液中，水解产物为?氨苄青霉酰胺酸。 头孢菌素类药物由于分子中同样含有?-内酰胺环，易于水解。如头孢唑啉在酸与碱中都易水解失效。; 阿糖胞苷 在酸性溶液中，脱氨水解为阿糖胞苷。在碱性溶液中，嘧啶环破裂，水解速度加快。 另外，如维生素B、地西泮、碘苷等药物的降解，主要也是水解作用。;氧化也最常见；失去电子/脱氢 为氧化。 易氧的药物化学结构★：酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物较易氧化。 药物氧化后：效价损失，而且可能产生颜色或沉淀，或产生不良气味。 氧化过程一般都比较复杂，有时一个药物，氧化、光化分解、水解等过程同时存在。;这类药物分子中具有酚羟基，如 肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等。;维生素C是这类药物的代表，分子中含有烯醇基，极易氧化，氧化过程较为复杂。在有氧条件下，先氧化成去氢抗坏血酸，然后经水解为2、3二酮古罗糖酸，此化合物进一步氧化为草酸与L-丁糖酸。 ;芳胺类如磺胺嘧啶钠。吡唑酮类如氨基比林、安乃近。 噻嗪类如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪等。这些药物都易氧化，其中有些药物氧化过程极为复杂，常生成有色物质。 含有碳-碳双键的药物如维生素A或D的氧化，是典型的游离基链式反应。 易氧化药物要特别注意光、氧、金属离子的影响，以保证产品质量。;三、光降解;1.异构化 异构化一般分二种： 光学异构 (optical isomerization)； 几何异构(geometric isomerization)。 通常药物异构化后，生理活性降低甚至没有活性。 ;光学异构化可分为外消旋化作用(racemization)、差向异构(epimerization)。 左旋肾上腺素具有生理活性，本品水溶液在pH 4左右产生外消旋化作用，外消旋以后，只有50%的活性。因此，应选择适宜的pH。外消旋化反应经动力学研究系一级反应。 差向异构化指具有不对称碳原子的多个上的基团发生异构化的现象。如毛果芸香碱、四环素、糖类，伪一级反应。;糖分子中羰基旁的 α-碳原子上的氢很活泼，在吡啶、喹啉、三级胺或其他碱性条件下容易发生差向异构化 ;有些有机药物，反式异构体与顺式几何异构体的生理活性有差别。 维生素A的活性形式是全反式(all-trans)。在多种维生素制剂中，维生素A除了氧化外，还可异构化，在2, 6位形成顺式异构化，此种异构体的活性比全反式低。;VA