吴茱萸碱改善胰腺癌吉西他滨化疗耐药作用及其机制研究.pdfVIP

1、 项目名称： 吴茱萸碱改善胰腺癌吉西他滨化疗耐药作用及其机制研究 2、 研究前景分析 恶性肿瘤是目前严重危害人类健康的主要疾病，胰腺癌则是一种预后很差的消化道恶 性肿瘤。预计美国 2011 年胰腺癌新发病人 44,030 例，死亡人数 37,660 例，位居美国因恶 性肿瘤死亡率之四[1]，同时亦占全世界的恶性肿瘤死亡率的第四位[2]，其病死率呈逐年上升 趋势。手术切除是提高胰腺癌病人生存率的唯一希望，但是 85%的病人在就诊时已属晚期， 仅 10～15%左右可行手术治疗，术后 1 年生存率 25%，术后 5 年生存率平均不超过 5%，且 在过去的 30 年中其生存率并无显著提高[3]。除手术外，化疗仍是目前治疗进展期胰腺癌、 预防术后复发、延长病人生存时间和提高生活质量的重要手段之一。 吉西他滨是目前治疗进展期胰腺癌最好的一线化疗药物，Ⅲ期临床试验显示，与 5-Fu 比较，吉西他滨可明显改善患者症状、延长患者中位生存期，因此吉西他滨成为进展期胰 腺癌的首选化疗药物。但在长期的临床应用中发现，吉西他滨治疗胰腺癌的效果仍不理想， 总有效率＜20%[4]，原因主要在于胰腺癌细胞吉西他滨化疗时的获得性或内在的耐药性[5]， 以致使得许多接受吉西他滨治疗的患者在罹患了化疗毒副作用的同时，却没有得到较好的 治疗效果。因此，这为临床上胰腺癌的治疗提出了严峻挑战：即如何增强胰腺癌吉西他滨 的化疗效果，同时减轻化疗药物的毒性作用。 自 1993 年 Kaufma 等发现依托泊甙（Etoposide）能诱导急性白血病 HL-60 细胞发生有 效降解，人们逐渐认识到许多抗肿瘤药物能够通过诱导细胞发生凋亡这一机制杀灭肿瘤细 胞。目前常用的化疗药物包括：DNA 损伤剂，抗代谢剂，拓扑异构酶抑制剂，微管蛋白抑 制剂，蛋白激酶抑制剂，分化诱导剂和激素等均可启动细胞凋亡机制。因此，对肿瘤细胞 凋亡的抑制可导致耐药性的形成，与细胞凋亡有关的因子在多药??药形成中起一定作用。 细胞凋亡较常见的有线粒体途径与死亡受体途径两条[6]（如图 1），而半胱氨酸蛋白酶 （Caspase）贯穿于这两条途径的始终。Caspase 家族 共有 14 个成员，其中 6 种在肿瘤细胞 凋亡中起重要作用。即 Caspase-3,6,7,8,9,10，其中 Caspase-8,9,10 主要起着启动 Caspase 级 联激活的作用，而 Caspase-3,6,7 为效应 Caspase，主要负责切割某些蛋白。在死亡受体通路 中，以 Fas, FasL 为例，二者结合后与 Fas 相关死亡域（FADD）形成复合物，该复合物与 Procaspase-8 发生交联，聚合多个 Caspase-8 分子，形成级联反应。随后 Caspase-8 激活 Caspase-3,6,7，从而引起细胞凋亡；在线粒体通路中，促凋亡蛋白（Bax, Bak 等）在线粒体 外表面聚集，导致线粒体断裂释放出细胞色素 C（Cytochrome C，CytC），CytC 与 Apf1 结合形成凋亡小体，凋亡小体活化 Caspase-9，Caspase-9 进一步活化 Caspase-3,6,7 等，从而 引起细胞凋亡。胰腺癌细胞可能通过上调抑凋亡蛋白表达/下调促凋亡蛋白的平衡致使细胞 凋亡减少，从而使其对吉西他滨化疗产生耐药性[7]。 图 1 两条主要的凋亡通路：线粒体通路与死亡受体通路诱导 吴茱萸碱是从芸香科植物吴茱萸中分离出来的一种色胺吲哚类生物碱，其分子式为 C19H17N3O，分子量为 303.36。近年有关吴茱萸碱