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第十七章
治疗中枢神经系统退行性疾病药
;第一节
抗帕金森病药;帕金森病;;; DA(5—HT、 GABA) ;与接触一种甲苯四氢吡定(MPTP)物质有关,该物质是有机合成中一种常用的化学原料。;脑内CA递质(DA、NA等)代谢氧自由基; PD病人长期大量应用左旋多巴,脑内DA增加。;抗震颤麻痹药分类
(一)拟多巴胺类药 1.多巴胺前体药:左旋多巴2.氨基酸脱羧酶抑制药:卡比多巴、苄丝肼3.单胺氧化酶MAO-B 抑制药:司来吉兰4.COMT 抑制药:硝替卡朋、托卡朋、安托卡朋5.多巴胺受体激动药:溴隐亭、利修来得 、培高利特 、罗匹尼罗和普拉克索 、阿扑吗啡 6.促多巴胺释放药 :金刚烷胺(二)中枢性抗胆碱药 苯海索(安坦)、苯扎托品、卡马特灵(开马君);左旋多巴;信尼麦(sinemet,心宁美):
左旋多巴:卡比多巴=10:1(100mg:10mg)
复方苄丝肼(美???巴,Madopar):
左旋多巴:苄丝肼=4∶1(100mg∶25mg);【体内过程】;? 对多数患者有效,不论年龄、性别和病程长短;?对抗精神病药吩噻嗪类引起的锥体外系反应无效;?改善肌肉僵直及运动困难效果较好,对肌震颤效果较差,对痴呆效果也不明显;? 显效慢,1--6个月显示最大疗效;随用药时间延长,疗效逐渐下降(3-5年)-------wearing off;[不良反应]1 胃肠反应 80% 最常见,消化性溃疡慎用.多潘立酮2 心血管反应 30%可出现体位性低血压,心律失常.
-------早期外周DA↑;3 运动过多症:不自主的异常运动。 2年以上发生率达90%。多巴胺受体过度兴奋,拮抗药左旋千金藤啶碱。4 症状波动:开关现象(on-off response)。开——几近正常;关——严重恶化。3-5年发生率达40-80%。缓释剂、多巴胺受体激动药、加用 MAO 抑制药司来吉兰等、改用静脉滴注、增加服药次数。5 精神障碍 不安,焦虑,失眠,幻觉。不能用经典的抗精神病药如吩噻嗪类、丁酰苯类治疗,而只能用非经典抗精神病药氯氮平等治疗。;
为特异性MAO-BI,MAO参与DA的降解。
(1)抑制DA降解,增强脑内DA功能。
(2)保护黑质DA神经元,延缓PD的发展。
脑内DA在MAO-B氧化下产生自由基,导致神经元变性和PD病发生。抗氧化剂作用。
早期应用
与左旋多巴合用,可减少后者的剂量和副作用,使左旋多巴的“开关”现象消失。;[COMT抑制剂];半合成的麦角生物碱。为D2类受体(含D2、D3、D4)强激动药,对D1 类受体(含D1、D5)具有部分拮抗作用。
黑质-纹状体多巴胺通路的D2受体。与L-DOPA合用治疗PD能减少症状波动。
治疗早期可导致高血压,应从低剂量开始, 再逐渐增加和调整剂量,需时数周或数月。;1.疗效不及左旋多巴,但优于胆碱受体阻断药。与左旋多巴合用有协同作用。见效快而持效短,用药数天即可获最大疗效,但连用6~8周后疗效逐渐减弱。2.机制可能在于促使纹状体中残存的完整多巴胺能神经元释放多巴胺;并能抑制多巴胺的再摄取;且有直接激动多巴胺受体的作用及较弱的抗胆碱作用。;1.中枢抗胆碱作用较强,而外周抗胆碱作用约为阿托品的1/10-1/2.不良反应 较阿托品少。2、对震颤麻痹,疗效比左旋多巴和金刚烷胺差,对震颤、流涎作用明显。可能加重痴呆。 (1)轻症。(2)左旋多巴的辅助药物或不能耐受左旋多巴者。(3)对抗精神病药引起的震颤麻痹(锥体外系反应)有效。 ;第二节
治疗阿尔茨海默病药;老年痴呆症可分为四种类型:;阿尔茨海默病2001年9月21日;脑萎缩,海马和前脑基底部神经元脱失
胆碱能神经功能异常 :兴奋传递障碍;脑内Ach,CHAT,乙酰胆碱酯酶↓;胆碱受体变性。
老年斑、神经纤维缠结及选择性神经元死亡 :β 淀粉样蛋白(Aβ); 细胞淀粉样蛋白前体(APP)加工后的正常产物,在中枢神经系统所有细胞均可合成和分泌,因此Aβ的形成、释放和缓慢的沉淀本是一个正常的神经老化过程;正常老年人脑组织内,Aβ形成时间长(约30年),分布局限,沉淀程度轻,而在AD患者脑组织内,Aβ形成迅速,分布广泛(大脑皮层、海马、杏仁核、基低前胆碱能神经元等)并在这些组织细胞外大量堆积形成Sp表现出系列神经毒性。
;1993年9月,美国 Warner-Labmert公司。
非选择性可逆性CHE抑制剂。
抑制中枢CHE活性,并增加Ach与烟碱受体结合等. 改善AD病人认知能力,定向能力,对轻、中度的患者疗效较好.
肝脏毒性较严重。
用亚甲基链偶合两个他克林分子,研制成一种THA的双体衍生物,抑制能力比他克林强1000倍,选择
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