质子泵抑制剂及其临床应用.doc

质子泵抑制剂及其临床应用 南京医科大学第一附属医院 江苏省人民医院 药学部 瞿天莉 2014年11月26日  内容提要  ? ? ?  一、质子泵抑制剂概述 二、质子泵抑制剂的临床应用 三、质子泵抑制剂的合理使用  一、质子泵抑制剂概述 (proton-pump inhibitons, PPIs)  酸相关性疾病 ?酸是包括消化性溃疡、返流性食管炎 和酸相关性消化不良在内的一系列酸相 关性疾病的主要原因之一，故存在“没 有酸就没有溃疡”一说  酸相关性疾病 ? 胃内直接参与消化作用的是壁细胞分泌的盐酸和主细 胞分泌的胃蛋白酶原 消化性溃疡病因 b  O 防御性因子 黏膜屏障 黏液 黏膜血流  无溃疡  溃疡 A 攻击性因子 胃酸和胃蛋白酶分泌 壁细胞聚集 黏膜外伤 幽门螺杆菌、NSAIDs 自由基 炎症  酸 分 泌 过 多 或 相 对 过 多 前列腺素（PG)  胃溃疡主要是防御、修复因素减弱 十二指肠溃疡主要是侵袭因素增强  酸相关性疾病  壁细胞上4种与泌酸有关的受体  ? 乙酰胆碱M1受体 、胃泌素受体、组胺H2受体：激活后促进胃酸分泌。 ★ 当受体兴奋时，在受体和第二信使的作用下，位于胃壁细胞分泌管上的 H+-K+-ATP酶(质子泵)分解ATP获得能量，通过H+-K+-ATP转运机制， 将胞浆内H+泵入胃腔，再与CI-形成胃酸。 质子泵是各种途径泌酸的共同的、最终的 环节，抑制H+/K+-ATP酶的活性即可阻断 由任何刺激引起的胃酸分泌  ?  前列腺素受体：激活后抑制胃酸分泌。前 列腺素E有细胞保护和改善粘膜屏障的作用。  目前临床上所用的“抑酸”制剂  ? ? ? ?  三种受体拮抗剂 前列腺素类似物 质子泵（ H＋-K＋ ATP酶）抑制剂 （proton pump inhibitors, PPIs） 碱性药物  目前临床上所用的“抑酸”制剂  胆碱能受体阻滞 剂，如哌仑西平 H2受体阻滞剂 如雷尼替丁  质子泵抑制剂 如奥美拉唑 胃泌素受体阻滞 剂如 丙谷胺  质子泵抑制剂结构特点  ?  研究表明，抑制H＋-K＋ATP酶的药物必须具有3个 结构部分：吡啶环、SO基和苯并咪唑环，目前上市 的PPIs制剂均为苯并咪唑类化合物，它们通过对吡 啶环和苯并咪唑环进行不同的修饰而增强其抑制胃 酸的功能。  质子泵抑制剂结构特点 ?通过结构改造：抑酸作用更强、半衰期更长、酸稳定性更好  质子泵抑制剂作用机制  ?  PPIs 多为弱碱性药物，其原药活性极小，在肠道吸收入血 后转运至胃粘膜壁细胞，最后到达分泌管和酸性腔，原药 在此被质子化而带有正电荷并不断的聚集， 且转化为具有 生物活性的次磺酸和次磺酰胺后，再与 H+/K+-ATP 酶的 巯基脱水偶联形成一个不可逆的共价二硫键，从而抑制该 酶的 H+/K+转运机制，发挥抑制酸分泌作用。  质子泵抑制剂作用机制 弱碱性PPIs 聚积于胃壁细胞（分泌强酸小管）  次磺酸、次磺酰胺  半胱氨酸残基上的巯基  H+，K+-ATP酶（ α亚基） 脱水偶联形成共价二硫键 使H+，K+-ATP酶失活，抑制胃酸分泌  奥美拉唑  ?  是一种单烷氧基吡啶化合物，与H＋-K-ATP酶有2个 结合部位，可选择性、非竞争性地抑制壁细胞膜中 的H＋-K-ATP酶。  兰索拉唑 兰索拉唑在吡啶环 4 位侧链导入氟 （F3），因有三 氟乙氧基取代基，其生物利用度较奥美拉唑提高 30%， 可作用于 H+/K+-ATP 酶的 3 个部位，亲脂性较强，可 迅速透过壁细胞膜转变为次磺酸和次磺酰衍生物而发挥 作用。  泮托拉唑 泮托拉唑为合成的二烷氧基吡啶化合物，对壁细胞的选 择性更专一，在分子水平上比奥美拉唑、兰索拉唑作用更为 准确，生物利用率比奥美拉唑提高7倍，在酸性条件下比奥美 拉唑稳定。在肝脏内代谢，但不与细胞色素P450相互作用， 所以它不影响其他药物在肝脏内的代谢。  雷贝拉唑  ? ?  质子泵抑制剂结构中包括α和β两个蛋白质亚基：α亚基是由 1033或1034个氨基酸组成的单链蛋白质，它折叠往返通过小 管膜7~8次，分别伸入胞浆和小管腔，实现H+和K+交换；β 亚基是由290或291个氨基酸组成的单链肽，有关它在泌酸过 程中的作用尚不清楚。 现在使用的PPIs大多属不可逆性质子泵抑制剂，与质子泵的α 亚基中的巯基结合后不再分离，H＋-K＋-ATP酶的功能不可恢 复，要等待新的H＋-K＋-ATP酶生成后壁细胞才能恢复泌酸功 能。近年正在研究可逆性质子泵抑制剂，从理论上讲，可逆 性质子泵抑制剂的不良反应该更少，不会造成胃酸缺乏症  雷贝拉唑  雷贝拉唑结构式  ? ?  一个部分可逆的H+/K+ -A