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药用丁基胶塞的使用安全性 药用丁基胶塞的生产背景 丁基橡胶瓶塞的内在洁净度、化学稳定性、气密性、生物性能都很好，但是因配方复杂及所加原材料浓度梯度的关系，与一些分子活性比较强的药物封装后，被 HYPERLINK /doc/5834719-6047547.html \t _blank 药物吸收、吸附、浸出、渗透，产生了胶塞与药物的相容性问题，比较突出的是部分头孢菌素类、部分 HYPERLINK /doc/6354953-6568584.html \t _blank 大输液类、以及较多中药注射液制剂等。所以通过选用一种惰性柔软涂层，覆盖在胶塞表面，隔离药品与橡胶瓶塞的直接接触，这样可以明显改善与药物的 HYPERLINK /doc/9458043-9799855.html \t _blank 相容性。国家至2004年底前所有药用胶塞(包括输液、口服液等各剂型用胶塞)一律停止使用普通天然胶塞;所有药厂的药品橡胶塞都要使用丁基胶塞。 药品是一种特殊的商品, 其药效与质量直接关系到人身健康和安全, 药品包装的材料与结构形式, 尤其是直接接触药品的包装材料, 对保证药品稳定性起决定性作用。不适宜的包装材料可引起活性药物成分的渗出、吸附, 甚至发生化学反应, 导致药品失效, 有时还会产生严重的毒副作用。因此, 药包材的选择是否合适, 是评价药品质量的一项重要指标，丁基胶塞具有吸湿率低, 化学性好, 气密性好, 无生理毒副作用等显著特点, 特别适宜于用作药品密封。因此天然胶塞已列入被淘汰之列, 而用丁基胶塞取代。丁基橡胶是由异丁烯和少量异戊二烯(≤3 %)在超低温(- 95 ℃) 条件下聚合而成的共聚物[ 3] ,为白色或暗灰色透明性弹体, 其结构式可用下列通式表示: 　丁基橡胶是气密性最好的橡胶, 其气体透过率约为天然橡胶的1 /20 , 丁基橡胶的耐热性、耐候性和耐臭氧氧化性都很突出。最高使用温度可达200 ℃, 能长时间暴露于阳光和空气中而不易损坏。丁基橡胶耐化学腐蚀性好, 耐酸、碱和极性溶剂。此外, 丁基橡胶的电绝缘性和耐电晕性能比一般合成橡胶好。耐水性能优异, 水渗透率极低。减震性能好, 在- 30 ～50 ℃具有良好的减震性能。在玻璃化温度(- 37 ℃) 时仍具有屈挠性。丁基橡胶的缺点是硫化速度很慢, 需要高温或长时间硫化, 自黏性和互黏性差, 与其它橡胶的相容性差, 难以并用[ 4] 。卤化丁基橡胶是丁基橡胶的改性产品, 目的是卤代后提高丁基橡胶的活性, 使之与其它不饱和橡胶产生相容性, 提高自黏性和互黏性, 以及硫化交联能力, 同时保持了丁基橡胶的原有特性。常用的卤化丁基橡胶有氯化丁基橡胶和溴化丁基橡胶两类。 卤化丁基胶塞的结构式 药用胶塞的应用现状 胶塞发展至今, 由于胶塞质量可能导致的使用安全始终是该类产品的关注热点。药用丁基胶塞直接与药物接触, 虽然其具有良好的气密性、能够耐热、耐酸碱, 但在使用过程中, 仍然存在与药物的相互作用, 甚至影响药物的物化性质和药理作用。试验表明, 橡胶塞与注射液接触时, 可能会出现橡胶塞吸收注射剂中的有效成分、抗菌防腐剂或其他物质, 或橡胶塞中的一种或几种成分也可能被浸出至溶液中。这些浸出物可能干扰有效成分的化学分析, 使注射液产生毒性或热原, 与药物的防腐剂相互作用导致失效, 影响制剂的化学和物理稳定性, 结果在溶液中出现粒子(浑浊)。总起来说, 主要存在以下三方面的问题: (1) 吸附的问题[ 7] 。即被包装的药物与胶塞之间存在着交互的作用。这种交互作用通常是药物先被吸附于瓶塞的表面, 然后是药物在瓶塞的基体内扩散。尽管这种扩散是极度轻微的, 有时甚至是无法测定的, 但是, 终究这种交互作用是在缓慢地进行中。蛋白质被吸附也是一个较大的难题, 很多由生物技术制备的含蛋白质的药物被瓶塞大量吸附,会导致药物迅速失效。有文献报道, 盐酸胺碘酮的5 %葡萄糖溶液在玻璃瓶内, 加橡胶塞放置一定时间后, 接触橡胶塞的药液的浓度减少10 %～ 14 %,不接触的未见下降。Wiener[ 8] 研究发现橡胶塞对溶液中的硫柳汞有一定的吸附作用。Burrell[ 9] 在试验中观察到纯乳胶橡胶可以吸附溶液中的苯酚、三氯叔丁醇、氯化甲酚、硝基苯汞等。McGui re 和Falk[ 9] 也发现在长时间的贮存过程中, 橡胶塞可以吸附样品中的苯酚, Be rry则对橡胶塞吸附的溶液中的氯化甲苯进行了定量计算。 (2) 渗出物问题。尽管丁基胶塞的化学稳定性是很好的, 而且配方中所用的材料也是精细的, 但是, 毕竟加入了大量的其它材料, 由于浓度梯度的关系, 实际上也在缓缓地向外渗出, 污染或破坏被包装药物, 以至降低药效。据报道, 胶塞对某些抗生素粉针剂, 如头孢唑 林钠、头孢曲松钠的澄清度有