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第二章 RNA的种类、结构与功能研究进展 一、RNA的研究史 1868年F.Miescher发现了核素(nuclein),到20世纪20～30年代人们确认自然界有DNA和RNA两类核酸,并阐明了核苷酸的组成。人们对核酸的研究，目光首先集中在DNA上,并于1953年提出DNA双螺旋结构模型。随后Crick提出了RNA的功能可能在遗传信息传递到蛋白质过程中起着中介作用的假说。1957年Hoagland、Zamecnik及Stephenson等分离出tRNA并对它们在合成蛋白质中转运氨基酸的功能提出假设。1961年Hall和Spiegelman用RNA－DNA杂交证明了mRNA与DNA序列互补,逐步阐明了RNA转录合成的机理。同年Brenner及Gross等观察到了在蛋白质合成过程中mRNA与核糖体结合的现象。1965年Holley首次测出了酵母丙氨酸tRNA的一级结构。特别是Nirenberg、Ochoa以及Khorana等几位科学家破译了RNA上编码合成蛋白质的遗传密码,之后的研究表明这套遗传密码在生物界具有通用性,从而认识了蛋白质翻译合成的基本过程。到此为止,人们还只是在“中心法则”的框架下认识RNA的功能（蛋白质模板、运转工具、场地）。1970年Temin和Baltimore同时从鸡肉瘤病毒颗粒中发现以RNA为模板合成DNA的反转录酶,使得Crick对中心法则进行了修改。 1977年麻省理工学院的Phillip Sharp和冷泉港实验室的Richard Roberts等人发现了断裂基因,揭开了认识真核基因组结构和调控的序幕。Cech等在1981年发现了四膜虫26S RNA前体的自我剪接反应,同时提出RNA具有酶活性的概念，并称这种具有催化作用的RNA为核酶。核酶的发现可以说是打开了人们认识RNA本来面目的一扇窗子。1983年Altman又发现在较高阳离子浓度下,RNase P中的RNA本身即可催化rRNA前体成熟,而其参与复合体的蛋白组分却不具备此功能。从此有关RNA的结构与功能的研究成了热点,新的发现层出不穷。 近年来，有关RNA干扰和基因沉默机制的研究揭示了基因的一种新的调节模型。随着基因组研究的深入，尤其是“DNA元件百科全书”计划的完成之后，有关人类基因组的传统理论受到了挑战。首先，人类基因组并不是由孤立的基因和大量“垃圾DNA”组成的，所谓的垃圾基因实际上非常少。其次，基因组可以普遍转录非编码RNA(non-coding RNA,ncRNA)，如人类基因组93%的序列都能够转录，其产物就主要为ncRNA。 这些ncRNA与生物的代谢、发育、分化、进化等有密切关系，对它们的深入研究，将有助于我们更好的认识生物的进化的模式、基因表达的调节机制和生物发病机理等诸多现在还没有彻底解决的问题。 考察RNA的研究历史，有过两个研究高潮时期： 第一个高潮在20世纪的50～60年代,1953年,Watson、Crick提出双螺旋结构假说。此后,为了解决遗传信息是如何从DNA传递到蛋白质的问题,形成了RNA研究的热潮。比如，1958年提出“中心法则”，1957年、1959年和1961年分别发现了tRNA、rRNA和mRNA,1966年破译了遗传密码。还有RNA的酶促合成,tRNA一级结构测定等,这些成果分别获得了1959年度、1969年度诺贝尔生理与医学奖。这个时期的局限在于,对RNA生物功能多样性认识不足。因为70年代后,人们对于生物大分子的注意力更多地集中于DNA和蛋白质方面。 第二个研究高潮开始于20世纪的80年代。1981年Cech发现四膜虫大核rRNA前体内的转录内含子是通过自动剪接被除去的。这一反应不需要传统意义上的生物催化剂－酶。催化该反应的是RNA,RNA也可作为生物催化剂,他命名这种RNA酶为Ribozyme(核酶)。核酶的发现首先突破了统治生物学超过半个世纪的一个信条－酶即是蛋白质。其次,核酶的发现解决了生命起源过程中长期争论无休的问题:生命起源中,先有蛋白质还是先有核酸。因为核酸携带遗传信息,没有核酸则没有蛋白质；但是蛋白质是生命的功能分子,没有蛋白质,核酸无法合成。核酶的发现表明,RNA既可携带遗传信息,又可作为功能分子,生命起源过程中,可能最早出现的是RNA。最后,也是最重要的,核酶的发现扩宽了人们视野,认识到RNA的生物功能并不局限于遗传信息的传递，RNA在生命活动中还有许多重要的功能。促使人们重新认识RNA在遗传信息传递过程中的作用,从而开始探索RNA生物功能的多样性和重要性。 在RNA的种类方面，到目前为止,除了rRNA、mRNA和tRNA,人们还发现了cRNA、genome RNA、guide RNA、tmRNA snRNA、snoRNA、端粒酶RNA、SRP-RNA等10多种大类