CYP3A4酶相关的临床药物相互作用.doc

CYP3A4酶相关的临床药物相互作用 细胞色素P450(cytochrome P450，CYP450)是一类亚铁血红素的超家族，人类CYP450超家族参与了90％以上的药物代谢，是重要的I相代谢酶，CYP3A4在人类CYP450酶中占主导地位，是CYP3A亚族中的主要代谢酶，参与的药物代谢占CYP450总代谢药物的50％，经其代谢的底物非常广泛。CYP3A4不仅可以催化烷基和芳香环羟化、O-和N-脱烷基、环氧化等多种化学反应，而且存在大量可塑的活性位点可以匹配不同大小和化学性质的底物；另外，它以协同的方式结合并氧化一些底物，可受药物的诱导或灭活，从而影响底物的代谢，尤其对于治疗窗窄的底物如他克莫司等，因此针对CYP3A4酶相关的体内、体外药物相互作用研究和报道众多。本文旨在对临床常用的CYP3A4酶强抑制剂、强诱导剂相关的临床治疗中发生的药物相互作用研究和报道进行总结分析，为临床合理用药提供参考。 1临床常用药物对CYP3A4酶的抑制 关于酶抑制剂的影响主要考虑不良药物相互作用。FDA将药物提高特定CYP底物的AUC≥5倍或导致消除下降80％定为强抑制剂，AUC提高2～5倍或消除下降50％～80％定为中效抑制剂，AUC提高1.25～2倍或消除下降20％～50％定为弱抑制剂。其中CYP3A的强抑制剂常用的主要有大环内酯类抗菌药物克拉霉素、抗真菌药伊曲康唑等、蛋白酶抑制剂茚地那韦等。 1.1大环内酯类抗茵药物 大环内酯类抗菌药物能影响部分药物代谢的观点早已被广泛认可，其中多数药物引起药物相互作用主要是通过诱导自身在肝脏转化为亚硝基烷烃形式的代谢物，这些代谢物随后形成无活性的CYP3A4-铁-代谢物复合物，从而抑制CYP3A4的催化活性。目前临床常用的大环内酯类抗菌药物主要有红霉素、克拉霉素、罗红霉素、阿奇霉素，FDA将克拉霉素列为CYP3A4强抑制剂，红霉素为中效抑制剂。也有研究认为红霉素和克拉霉素均为强抑制剂，罗红霉素为弱抑制剂，而阿奇霉素对CYP3A4活性没有影响。 1.1.1与钙通道阻滞剂合用 加拿大安大略省一项针对因低血压住院且在服用钙通道阻滞剂(CCB)的老年患群体研究中发现，使用红霉素与发生低血压入院强相关(OR 5.8，95％CI 2.3～15.0)，使用克拉霉素略低但也是明显风险因素(OR 3.7，95％CI 2.3～6.1)，而使用阿奇霉素与低血压入院无明显相关性(OR 1．5，95％C1 0．8～2．8)。另一项关于老年患者合用CCB与克拉霉素或阿奇霉素的回顾性队列研究结果提示，CCB与克拉霉素合用不仅增加低血压入院和全因死亡率的风险，还会增加急性肾损伤风险；在亚组分析中还发现二氢吡啶类特别是硝苯地平与大环内酯类合用导致急性肾损伤的风险最高。 1.1.2与他汀类降脂药合用 在一项比较65岁以上患者合用他汀类药物与克拉霉素(n=72 591)或红霉素(n=3 267)或阿奇霉素(n=6 8 47 8)30天内因横纹肌溶解住院情况的队列研究中发现，与合用阿奇霉素相比，合用克拉霉素或红霉素发生横纹肌溶解再住院的风险提高(绝对风险提高0．02％[95％CI 0．01％～0．03％]；相对风险2．17[CI 1．04～4．53])，急性肾损伤风险提高(绝对风险提高1．26％[CI 0．58％～1．95％]；相对风险1．78[CI 1．49～2．14])，全因死亡率提高(绝对风险提高0．25％[CI 0．17％～0．33％]；相对风险1．56[CI 1．36～1．80])。甚至有报道指出在老年患者中合用克拉霉素与不经CYP3A4代谢的他汀类药物30天内发生不良事件的风险也略高于阿奇霉素。另外有红霉素或罗红霉素与辛伐他汀合用导致严重横纹肌溶解的临床报道。 1.1.3与其他药物合用 大环内酯类影响CYP3A4引起的临床不良相互作用报道还有克拉霉素与抗心绞痛新药雷诺嗪合用引起神经衰弱，与芬太尼透皮贴合用引起呼吸抑制等，在肝肾功能不全的患者中与秋水仙碱合用增加秋水仙碱的毒性等；红霉素或克拉霉素与他克莫司合用引起溶血性尿毒症综合征，与抗精神分裂症药物喹硫平合用显著增加其血药浓度，需调整喹硫平给药剂量；红霉素与咪达唑仑合用延长镇静等。 1.2抗真菌药 抗真菌药中CYP3A的强抑制剂主要有：酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑等，而氟康唑为中效抑制剂。曾有报道酮康唑与辛伐他汀合用导致横纹肌溶解，但目前酮康唑口服制剂因引起药物性肝损害的发生率明显高于其他抗真菌药物而被淘汰。 伊曲康唑(ITZ)本身及其代谢物(OH—ITZ、ketO一ITZ、ND—ITZ)与CYP3A4酶存在高亲和力，且均经由CYP3A4代谢并抑制其活性，有报道伊曲康唑与硝苯地平、非洛地平合用时明显增加CCB的血药浓度并引起踝关节水肿。一例H