五章 外源化学物致癌作用2.pptVIP

第二节 外源化学物致癌作用chemical carcinogenesis; 环境有害因素特别是化学致癌问题是当今社会倍受关注的热点之一，因为： ①近年来肿瘤发病率和死亡率不断增高，发癌年龄年轻化； ②查明了遗传因素和病毒的生物学因素虽与肿瘤发生有关。但并非是导致肿瘤发病率增高的主要原因； ③发现环境化学污染和某些物理有害因素（如紫外线）与肿瘤发病率密切相关。WHO指出, 人类癌症90%与环境因素有关，其中主要是化学因素。 ; 1775年——英国Pott 阴囊癌（ 煤烟） 1895年——德国Rehn 职业性膀胱癌（染料） 1915年——日本山极和市川 试验性皮肤癌（煤焦油） 1930年——多环芳烃 动物皮肤癌 1945年——英国Case 职业性膀胱癌（染料）;肿瘤指有分裂潜能的细胞受致癌因素的作用后发生恶性转化和克隆性增生所形成的新生物，在人体任何部位、任何组织都可以发生肿瘤。 化学致癌作用(chemical carcinogenesis)是指化学物质引起正常细胞发生恶性转化并发展成肿瘤的过程。 化学致癌物(chemical carcinogen)是指具有化学致癌作用的化学物质。 ;一、 化学致癌机制 二、 化学致癌物的分类 三、 观察化学毒物致癌作用的基本方法;一、化学致癌机制;化学致癌过程： 引发阶段 促长阶段 进展阶段 （initiation） （promotion）（progression） ;2.化学致癌的癌基因学说;二、化学致癌的非遗传机制学说 有些致癌物并不具有与DNA作用引起突变或基因改变的能力,如促长剂、石棉、激素。 ;一 化学致癌机制;二、化学致癌物的分类;根据致癌机制分类 1.遗传毒性致癌genotoxic carcinogens 直接致癌物 间接致癌物 无机致癌物 2.非遗传毒性致癌non- genotoxic carcinogens 促长剂 ● 激素调控剂 细胞毒剂 ● 过氧化物酶体增殖剂 免疫抑制剂 ● 固态物质 ;一、用于致癌物筛选的短期试验 （一）致突变试验： ①基因突变试验：鼠伤寒沙门氏菌回复突变试验(Ames试验); ②染色体畸变试验：体外细胞系细胞遗传学分析，小鼠骨髓微核试验，大鼠骨髓染色体畸变试验; ③原发性DNA损伤：DNA加合物，链断裂，DNA修复诱导(细菌SOS反应，大鼠肝UDS诱导)，SCE试验； ④体外细胞转化：叙利亚地鼠胚胎细胞，Balb/c 3T3细胞。 ;一、用于致癌物筛选的短期试验： （二）哺乳动物短期致癌试验： 哺乳动物短期致癌试验又称为有限体内试验，指时间有限(数月)，靶器官有限。较受重视的短期致癌试验有下列四种： 1．小鼠皮肤肿瘤诱发试验：于小鼠皮肤局部连续涂抹受试物，以观察皮肤乳头瘤和癌的发生，一般20周可结束实验，较敏感的小鼠为SENCAR小鼠。此试验也可设计为检测受试物的引发活性或促长活性。典型的引发剂为致癌性多环芳烃，促长剂为佛波醇酯(TPA)。 2．小鼠肺瘤诱发试验：染毒途径常用腹腔注射，也可灌胃或吸入，一般30周可结束实验，观察肺肿瘤的发生。较敏感的小鼠为A系小鼠。此试验也可设计)b检测受试物的引发活性或促长活性。典型的引发剂为乌拉坦，促长剂为二丁基经基甲苯(BHT)。 ;3．大鼠肝转化灶诱发试验。 对大鼠进行肝大部切除术后，给以受试物，一般可在8～14周结束实验，观察肝转化灶生成。肝转化灶是癌前病变，有γ-谷氨酰转肽酶活性升高，G6P酶和ATP酶活性降低，以及铁摄取能力降低。转化灶可用组织化学或免疫化学方法鉴定。此试验也可设计为检测受试物的引发活性或促长活性。典型的引发剂为二乙基亚硝胺(DEN)，促长剂为苯巴比妥(PB)。 4．雌性大鼠乳腺癌诱发试验，一般可用SD大鼠(或Wistar大鼠)，实验周期为6个月。 此四个试验不是成组试验，应根据受试物的特点选择使用。此四个试验任一试验得到阳性结果的意义与长期动物致癌试验相似，但阴性结果并不能排除受试物的致癌性。 ;一、用于致癌物筛选的短期试验： （二）哺乳动物短期致癌试验： 何时应考虑进行致癌性评价： ①人体可能长期暴露于该化学物； ②该化学物或其代谢物的化学结构与已知致癌物相似； ③反复染毒毒性试验提示该化学物可能产生癌前病变。 如在3种遗传毒理学短期试验均得到阳性结果，可预测为遗传毒性致癌物；如在3种遗传毒理学短期试验均得到阴性结果，可预测为非遗传毒性非致癌物；如经5种遗传毒理学短期试验仍不能预测其致癌性的化学品，应优先进行哺乳动物致癌试验。 ;ICH(1995)根据已知的危险因素、拟定的适应症和用