第3章药物制剂新的稳定性.pptVIP

第三章 药物制剂的稳定性 (Stability of drug preparation) 栾立标 Tel luanlibiao@126.com;第一节 概 述 一、药物制剂稳定性研究的任务 ●稳定性定义；系指药物在体外的稳定性。 ○化学稳定性：化学降解使药物含量色泽变化。 ○物理稳定性：制剂的物理性能发生变化。 ○生物学稳定性：微生物污染使制剂变质。 ○ 药效(therapeutic)稳定性 ○毒理(toxicological)稳定性 ●稳定性研究的任务：是提高产品的内在质量。 环境因素（如湿度、温度、光线、包装材料等） 处方因素（如辅料、pH值、离子强度等） 为临床提供安全、稳定、有效的药物制剂。;二、研究药物制剂稳定性的的意义 ●影响疗效和安全性 ●影响制剂产品质量和经济效益 ●申报新药的需要;第二节 药物稳定性的化学动力学基础 一、反应级数 药物降解速度dC/dt与浓度的关系： dC/dt=-kCn 式中C为t时反应物的浓度，K为速度常数。n为反应级数（n=0,1,2,3------)。 (一)零级反应 C= C0-kt；C-t直线， k(单位:浓度·时间-1) t0.5=C0/2k ；t0.9=0.1C0/k （二）一级反应 logC=-kt/2.303+logC0； logC-t直线, k(单位:时间-1) t0.5=0.693/k； t0.9=0.1054/k;二、温度对反应速率的影响与药物稳定性预测 （一）Arrhenius方程 : k=Ae -E/RT -E 或 logk = ————— +logA 2.303RT 式中，k速率常数，T温度，A为频率因子,E为活化能，R为气体常数。 （二）贮存有效期预测： logk－1/T直线图，外推至室温(25℃)，求出k25 如一级降解：t0.9=0.1054/k25 零级降解：t0.9=0.1C0/k25 贮存有效期：室温下的t0.9;第三节 制剂中药物化学降解途径 一、水解 （一）酯类药物的水解:酯键药物水解，生成醇和酸。 如盐酸普鲁卡因. （二）酰胺类药物的水解: 酰胺类药物水解生成酸与胺。 如氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类等药物。 二、氧化 （一）酚类药物 如肾上腺素、左旋多巴，吗啡、水杨酸钠等。 （二）烯醇类 维生素C （三）其它类药物 芳胺类如磺胺嘧啶钠。 吡唑酮类如氨基比林、安乃近。 噻嗪类如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪等。;三、其他降解反应 （一）异构化 1、 光学异构化 ●外消旋化作用(Racemization):旋光物质因温度、pH值等影响发生转型生成D型和L型各50％的混合物，旋光性抵消、失去旋光性的现象。 如L型麻黄碱和左旋莨菪碱。外消旋化系一级反应。 ●差向异构化(Epimerization):指具有多个不对称碳原子上的基团发生异构化的现象。 如四环素→4差向四环素。 毛果芸香碱→异毛果芸香碱，为伪一级反应. 麦角新碱→买角炔春宁。 2、几何异构化（ Geometric isomerization） 维生素A的活性形式是全反式（All-trans）,在2，6位形成顺式异构体，顺式的活性比全反式低。;（二）光解(Photodegradation） 光解: 药物分子受辐射（光线）作用使分子活化而产生分解. 其速度与系统的温度无关。 如硝普钠对光极为敏感，室内光线条件下，半衰期为4小时。光解反应比较复杂，有待探讨。硝苯啶对光敏感。 （三）聚合（Polymerization） 聚合:两个和多个分子聚合在一起形成的复杂分子。 如氨苄青霉素水溶液聚合成二聚物，继续形成高聚物