MMP2、MMP9和VEGF在肾癌中的表达与临床意义.docVIP

　　MMP2、MMP9和VEGF在肾癌中的表达与临床意义 作者：卜宏民 王连渠 闫拥军 焦志灵 徐国良 【摘要】 目的 探讨基质金属蛋白酶2、9(MMP2、MMP9)与血管内皮生长因子（VEGF）在肾癌组织中的表达与临床分期的意义。方法 蛋白免疫印迹法、ELISA和逆转录聚合酶链反应法（RTPCR）检测癌组织MMP2、MMP9，蛋白质免疫印迹法和RTPCR检测癌组织VEGF。结果 肾癌组织中MMP2、MMP9和VEGF明显表达，随着病程的进展MMP2、MMP9和VEGF活性逐渐增高，以Ⅳ期晚期最明显，VEGF与MMP2、MMP9表达具有正相关性。结论 MMP2、MMP9和VEGF参与了肾癌临床病情进展和发病机制。 【关键词】 肾癌；基质金属蛋白酶；血管内皮生长因子 基质金属蛋白酶(MMP2和MMP9）及其组织抑制物因子(TIMPs)在恶性肿瘤浸润转移中的作用已成为研究热点〔1，2〕，其中能够水解基底膜主要成分Ⅳ型胶原的MMP2(明胶酶A)、MMP9(明胶酶B)由于参与了细胞外基质(ECM)的降解和血管的发生，被认为在恶性肿瘤的浸润转移中发挥重要的作用〔2〕。血管内皮生长因子（VEGF）是一种增加血管通透性并促进新血管生长的细胞因子，在许多恶性肿瘤呈高表达并与侵袭转移和预后等生物学行为关系密切，可能与肿瘤及肿瘤转移灶的生长中的血管生成有关〔3，4〕。但三者在肾肿瘤组织中表达及其关系的 3 讨 论 ECM是肿瘤转移的主要屏障。MMPs是降解ECM最重要的酶类。MMPs活性上调与肿瘤侵袭、转移有关。金属蛋白酶组织抑制剂TIMPs作为MMPs的天然抑制物，可下调MMPs活性，对维持ECM具有重要作用。活化的MMPs与TIMPs的平衡关系受到破坏，提示有肿瘤侵袭和转移的可能性。基质金属蛋白酶是一个依赖锌离子的肽链内切酶基因家族，目前已发现17种，几乎可以降解ECM的所有成分。MMP9也称明胶酶或Ⅳ型胶原酶，分子量为92 kD。MMP9可降解Ⅲ、Ⅳ、V型胶原、明胶等多种底物，而IV型胶原构成基膜的主要支架。因此其在肿瘤发生 发展 及侵袭过程中起着非常重要的作用。MMPs在肿瘤组织中的表达和分布报道不一。大多数研究认为，明胶酶、间质溶素主要表达于间质细胞，基质溶素(MMP7)是由肿瘤细胞分泌的〔5，6〕，肿瘤细胞和间质细胞可通过多种机制相互作用而影响MMPs与TIMPs的表达和分布。生长因子及细胞因子以旁分泌或自分泌的方式影响MMPs的表达，而MMPs与TIMPs可调节肿瘤侵袭处的细胞因子、生长因子的活性及分布。肿瘤细胞表达的细胞外基质金属蛋白酶诱导因子能诱导成纤维细胞表达MMP1、MMP2和MMP3〔7，8〕。本研究显示肾癌组织MMP2、MMP9的表达水平显著增高，且MMP2、MMP9的表达与肾癌的临床分期密切相关，且有局部浸润和转移的肾癌MMP2、MMP9表达水平明显高于无局部浸润转移的肾癌〔9，10〕。也有研究认为，MMPs的表达状况与TIMPs的活性调节密切相关，恶性肿瘤组织MMPs的表达受TIMPs表达调控，单一MMPs表达水平的高低并不能预测恶性程度和评估预后，需同时检测TIMPs的表达。因此，MMP2、MMP9的表达能否准确评价恶性肿瘤病人的预后，尚有待于进一步研究。 VEGF是一种增加血管通透性并促进新血管生长，是血管通透性因子中作用最强、特异性最高的因子之一。VEGF在许多恶性肿瘤呈高表达并与侵袭转移和预后等生物学行为关系密切，可能与肿瘤及肿瘤转移灶的生长中的血管生成有关。已有研究表明，在许多人类肿瘤中有VEGF的表达，肿瘤细胞可以通过表达VEGF诱导淋巴管生成，促进肿瘤细胞淋巴转移〔11???。本实验对不同临床分期的肾癌患者肾癌组织检测均发现VEGF表达，随着病程的进展VEGF活性逐渐增高，以Ⅳ期晚期最明显，且VEGF表达与病情的恶化具有一致性，进一步证实了VEGF参与了肾癌的发病机制，而且VEGF随着病程进展表达增强。这一结果与MMP2、MMP9也参与了肾癌的演进具有一致性，而且VEGF与MMP2、MMP9表达具有正相关性，所以，推测VEGF表达与MMP2、MMP9表达在肾癌发病机制中具有协同作用。也推测利用反义寡核苷酸、siRNA技术或免疫介导途径使VEGF基因沉默，对于表达VEGF的肾癌来说，MMP2、MMP9和VEGF或许能成为一个 治疗 靶点。 总之，MMP2、MMP9和VEGF在肾癌临床病情进展具有平行性，临床晚期肾癌MMP2、MMP9和VEGF表达最高，即一定程度上MMP2、MMP9和VEGF表达的高低可以反映病情的恶化。目前对于VEGF参与癌症的研究已有大量报道，对MMP