药物代谢产物安全性试验技术指导.pdfVIP

药物代谢产物安全性试验技术指导原则 2008 年 2 月 美国 FDA 发布 2009 年 6 月 药审中心组织翻译 默克药业有限公司翻译 北核协会审核 药审中心最终核准 目 录 I. 前言……………………………………………………………………………………1 II. 背景…………………………………………………………………..………………1 III. 代谢产物安全性试验的一般考虑…………………………………………………2 A. 评价代谢产物安全性的一般方法………………………………………………3 B. 代谢产物鉴别……………………………………………………………………3 C. 非临床试验设计的一般考虑……………………………………………………4 IV. 推荐的评价代谢产物安全性的试验………………………………………………4 A. 一般毒理试验……………………………………………………………………5 B. 遗传毒性试验…………………………………………………….………………5 C. 胚胎-胎仔发育毒性试验…………………………………………………..……5 D. 致癌性试验………………………………………………………………………5 V. 安全性评估的时间安排……………………………………………..………………6 词汇表……………………………………………………………………………………7 附录 A：决策流程图……………………………………………………………………8 附录 B： 药物代谢产物的案例………………………………….…………….………9 药物代谢产物安全性试验技术指导原则 I. 前言 本指导原则针对那些需要进行非临床毒性评估的药物代谢产物，为企业提供 何时以及如何鉴定药物代谢产物并研究其特征。药物代谢产物可能需要在非临床试 验中进行安全性评估，其原因是这些代谢产物可能仅出现在人体中，或在人体中浓 度远高于标准非临床毒理学试验所用的动物种属中的浓度 2。 本指导原则适用于小分子的非生物药物。本指导原则不适用于一些抗肿瘤药 物，这些药物需要考虑其风险利益评估。食品药品监督管理局（FDA）正在制订针 对抗肿瘤药物代谢产物安全性评估的指导原则。 FDA 的指导原则，包括本指导原则，不具有强制的法律约束力。他仅代表 FDA 当前对该问题的认识，应该仅被认为是一种建议，除非引用的特定管理或法规要求。 FDA 指导原则中应用的“应该”一词，意思是建议，并不是强制性要求。 II. 背景 药物安全性的非临床评估通常由标准的动物毒理学试验构成 3。这些试验通常 包括药物暴露量的评估，原母体药物的血浆浓度。一般情况下，将非临床试验中获 得的血浆药物浓度和系统暴露量，与人体的系统暴露量进行比较，以评估非临床试 验发现提示的潜在风险和指导临床试验的监控。当人体中的代谢特征与非临床试验 中使用的至少一种动物种属相似时，这种试验模式是充分的，但是不同动物种属的 代谢特征在质和量上均可能会存在差异。有些情况下，临床相关性的代谢产物在非 临床安全性试验中未被识别或被充分评估。如果某种代谢产物仅在人体中出现而在 受试动物种属中不存在，或者某种代谢产物在人体中的浓度远高于采用母体药物进 行标准毒理学试验的动物种属中浓度，这时就会出现上述情况。 以不同动物种属安全评估，分别评价代谢产物，不是标准的常规。因为这样做 的结果，代谢产物在母体药物总体毒性中的作用，通常仍不明确。缺乏代