2009第七章 神经退行性疾病治疗.pptVIP

5. 多巴胺再摄取抑制剂 * 第二节 抗阿尔茨海默病药物Anti-Alzheimer’s Disease Drugs * 一、抑制Aβ形成和沉积的药物 (Drugs of Inhibiting Aβ formation and Deposition) * * 二、胆碱能系统改善药物(Drugs of Improving Cholinergic System) * 1. 乙酰胆碱前体药物 * 2. 乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI) * 他克林 石杉碱甲 氢溴酸加兰他敏 * 盐酸多奈哌齐（Donepezil Hydrochloride） * 化学名：2-[（1-苄基哌啶基-4-基）甲基]-5，6-二甲氧基-2，3-二氢-1-茚酮盐酸盐； [2-((1-benzylpiperidin-4-yl)methyl)-5,6-dimethoxy-2,3-dihydroinden-1-one hydrorochloride] 盐酸多奈哌齐是苄基哌啶类衍生物，为高选择性、可逆的乙酰胆碱酯酶抑制剂，对脑内乙酰胆碱酯酶的抑制作用比外周的丁酰胆碱酯酶的抑制作用强1000倍，半衰期为70-80h。 * * 利凡斯的明(Rivastigmine) * 化学名：（S）-N-乙基-N-甲基-3[1-（二甲胺基）乙基]氨基甲酸苯酯；[（S） N-ethyl-N-methyl carbamic　acid，3-[1-（dimethylamino）ethyl]phenyl ester]。 * 本品不仅抑制脑内的乙酰胆碱酯酶活性，并且对脑内丁酰胆碱酯酶也显出高的抑制活性，而对纹状体和心脏中的丁酰胆碱酯酶抑制力很小。对轻、中度早老性痴呆症患者耐受性较好。 * * 3　乙酰胆碱M1受体激动药(Ach M1 Receptor Agonists) 尽管AD患者突触前膜胆碱酯酶活性降低，但是突触后膜上毒蕈碱受体（M受体）大部分完好，因此用毒蕈碱受体激动剂直接刺激突触后毒蕈碱受体，可能绕过胆碱能系统受损的突触前部分，使胆碱能系统的功能得到部分恢复。 * * 三、NMDA受体拮抗剂(NMDA Receptor Antagonists) 在生理情况下，NMDA受体在涉及学习和记忆的各种形式的突触可塑性方面起重要作用，在病理情况下，NMDA被明显激活而产生兴奋性毒性。但是完全阻断NMDA受体也损害正常突触传递。 * 盐酸美金刚(memantine)是一个中等亲和力、非竞争性的NMDA受体拮抗剂,可与NMDA 受体优先结合，阻断NMDA受体的轻度病理性激活，抑制兴奋性氨基酸的神经毒性而不干扰学习、记忆所需的短暂的谷氨酸生理性释放。用于治疗中、重度阿尔茨海默型痴呆症。 * * 四、抗氧化药物(Antioxidation Drugs) * * * 神经退行性疾病（Neurodegeneration Disease，ND）是一组以原发性神经元变性为基础的慢性进行性神经系统疾病，主要包括帕金森病、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化症等。 * 第一节 抗帕金森病药 * 帕金森病（Parkinson’s disease, PD）又称震颤麻痹（paralysis agitans），是一种多发生于老年人的慢性、进行性神经系统变性疾病。临床表现为经典的三联征：静止性震颤、肌肉强直和运动迟缓，并伴有知觉、识别和记忆障碍。 * * 多巴胺替代物 外周脱羧酶抑制剂 多巴胺释放剂 多巴胺受体激动剂 单胺氧化酶-B（MAO-B）抑制剂、儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）抑制剂 辅助治疗药(包括抗胆碱药、抗组胺药和抗抑郁药） * 一、多巴胺替代物（Dopamine replacers） 由于多巴胺碱性较强，在体内pH条件下以质子化形式存在，不能透过血脑屏障进入中枢，因此不能直接供药用。 大剂量口服消旋多巴可有效改进帕金森病患者的状况，其左旋体左旋多巴（levodopa，L-多巴）更为安全有效。 * 左旋多巴（levodopa） * 化学名为3-羟基-L-酪氨酸[3-hydroxy-L-tyrosine]，别名L-多巴（L-dopa）。 本品为白色或类白色的结晶性粉末，无臭，无味。在水中微溶，在乙醇、氯仿或乙醚中不溶；在稀酸中易溶，有一个手性中心，临床用L-左旋体。 本品具有邻苯二酚（儿茶酚）结构，极易被空气中的氧氧化变色。水溶液久置后，可变黄，红紫，直至黑色，高温，光，碱和重金属离子可加速其变化。本品注射液常加L-半胱氨酸盐酸盐作抗氧剂。变黄则不能供药用。 * 用于帕金森症：主要有以下作用;①震颤麻痹。对轻、中度病情者效果较好，重度或老年病人较差。②肝昏迷。可使病人清醒，症状改善。肝昏迷可能与中枢递质多巴胺异常有关，服用后，可改善中枢功能而奏效。亦有人认为左旋多巴可提高大脑对氨的耐受性。