药物合成反应_第一章_卤化反应.ppt

卤化磷、有机磷卤化物的反应机理： 机理与氯化亚砜类似，都是先加成后消除，最后带着氧原子离去，留下碳核被卤素离子进攻。由于基本都是双分子亲核取代，产物较少重排且构型反转。 酚的置换与醇相似，不过活性更差，需要五卤化磷或氧卤化磷以及更剧烈的条件才能反应 1 反应机理： 质子化醚氧原子 以弱化碳-氧键，而后卤素离子进攻。 芳烷基醚可以此法卤化。 2 反应机理： 影响因素： 羧酸结构影响卤置换活性，一般酸性越弱越容易。故脂肪酸芳香酸，供电子基取代无取代吸电子基取代； 卤化剂，活性PCl5 PCl3 POCl3，卤化亚砜反应效果良好。此外草酰氯（COCl)2十分温和，不影响分子中的其他基团、不饱和键以及高度张力的桥环等敏感部位。 3 反应机理：自由基反应 反应要求严格无水 改良的方法是用汞盐或亚汞盐和卤素反应。 4 反应机理：一般为双分子亲核取代 反应条件 KF为价廉物美的置换试剂，而SbF3和SbF5则能选择性的作用于同一碳原子上的多卤原子，而不与单卤原子发生置换。 5 反应机理：常规亲核取代 不同于常规卤代，磺酸酯属于间接卤置换，它较为安全，并且常常比直接卤代更有效。 6 反应机理：自由基反应（略） 反应条件： 芳香重氮盐可直接与碘化钾直接生成碘苯，但氯、溴需用在氢卤酸中用其亚铜催化（Sandmeyer反应）或铜粉与氢卤酸（Gattermann反应）。 氟代芳烃无法使用Sandmeyer反应，只能用氟硼酸HBF4或氟磷酸HPF6与重氮盐生成沉淀，再热分解（Schiemann反应）。 7 掌握卤化反应总的知识结构 1 熟悉典型大类反应的机理 2 熟悉各反应的条件、影响因素、主产物 3 反应机理：亲电加成 ①卤正离子向π 键进攻进攻，形成 三元环卤正离子或开放式碳正离子 的过渡态； ②卤负离子从环状卤正离子的背面 向碳原子做亲核进攻，主要得到对 向（anti）加成产物（反式加成）。 1 影响因素： 碳正离子进攻的选择 卤负离子究竟从三元环背面进攻哪一个碳原子，取决于形成碳正离子的稳定性。连有烷基 、烷氧基、苯基等给电子基团的烯键碳原子是卤负离子优先进攻的位置。 1 加成反应难易 从双键取代基角度来看，总的规律是增加双/叁键电子云密度的，提高反应速率； 从卤素的角度来看，氟太快碘太慢，氯、溴刚好； 对向加成比例 碳正离子越稳定，环状卤桥正离子的比重 越低，对向加成相对越低； 溴的极化能力比氯强，更容易形成环状卤桥正离子，对向加成更多； 无位阻时，环状卤桥上下朝向概率相 同，加成产生外消旋体混合产物。有 位阻时，依位阻来确定三元环朝向； 1 次要反应机理：自由基加成 需要光或过氧化物等自由基引发剂催化。光卤加成反应特别适用于双键上具有吸电子基的烯烃、芳环。 1 反应机理： 实际上是自身酸根负离子替代了 卤素负离子完成对环状卤桥正离 子的进攻，最终完成加成。 应用特点 可制造五~六元环状内酯，进一步还可还原为半缩醛。 2 反应机理：与卤素加成类似 反应条件 次卤酸很不稳定，需现制现用。可用 氯气或溴与中性或含汞盐的碱性水溶 液反应而得到。 次卤酸酯与次卤酸类似，可在非水条件下得到β-卤醇衍生物。 3 反应机理： N-卤代酰胺只提供卤正离子，环状卤桥正离子需要靠溶剂去进攻以完成加成。 应用特点 常见的N-卤代酰胺 与DMF反应 4 与DMSO反应 Β-溴醇 意义不大 α-溴酮 意义特别 4 反应机理： 离子对过渡态 简单而言，即是氢离子与卤负离子 组队，先后进攻双键完成加成，得 到符合马氏规则的同向加成产物； 三分子协同 即一个卤化氢的氢与另一卤化氢的卤 同时进攻双键，三分子协同完成加成 。由于位阻，反应得到符合马氏规则 的对向加成产物。 5 自由基加成 溴自由基（只能是溴）先进攻双 键，得到位置更稳定的自由基， 最后补氢。得到反马氏规则的产 物。 三种机理的选择： 有明显自由基引发条件的选自由基。如果没有，碳正离子能通过共轭稳定存在的选离子对，如果不能则选三分子协同机理。 5 反应机理：自由基取代 主要发生在烯丙位或苄位 等活性位置。 影