专题 细胞信.ppt

第四节 信号转导与药物研发 1.蛋白酪氨酸激酶（PTK）及其靶向抑制剂 与人类肿瘤相关的癌基因和抑癌基因其80％编码蛋白激酶， PTK的过度表达与肿瘤的生成相关。 PTK抑制剂： 天然PTK抑制剂: erbstatin和lavendustin 化学合成PTK抑制剂: tyTphostin及其衍生物、新型高效表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂、4-毗咯并[2,3-d]嘧啶类化合物、ATP竞争性EGFR抑制剂以及苯胺-吡唑并[4,3-d]嘧啶类化合物等。 一、细胞信号转导及靶向抗癌药 * 2.蛋白激酶C(PKC)及其靶向抑制剂 细胞内PKC激活后，能引起一系列下游级联反应，最终阻止多种细胞毒药物诱导的细胞凋亡的启动；降低PKC活性，能显著促进不同细胞的凋亡，尤其是恶性肿瘤的凋亡。 UNC-01是特异性PKC抑制剂，能激活caspase，引起白血病和结肠癌细胞调亡，且可增强化疗药物特异性杀伤p53突变肿瘤的效力；体内试验显示，它对异体移植瘤，如人上皮癌、纤维肉瘤、白血病、结肠癌、乳腺癌、肺癌、肾癌等均有疗效。 * 3.法尼基转移酶及其靶向抑制剂 法尼基化是信号转导途径中几个关键蛋白活化所必需的，包括Ras(K-Ras、N-Ras和H-Ras)家族。 Ras蛋白参与调控细胞的增殖、分化、凋亡。 正常情况下，Ras蛋白能与其抑制物结合而处于无活性状态； 在致癌物质的作用下Ras基因发生突变时，Ras结构发生变化，突变的Ras蛋白即保持活化态构象，导致肿瘤细胞无限增殖。 Ras活化的第一步为法尼基化，即在法尼基转移酶(FTase)作用下法尼基焦磷酸中法尼基基团转移到Ras蛋白中CAAX (C：半胱氨酸，A：脂肪族氨基酸，X：任何氨基酸)序列的半胱氨酸残基上。因此抑制FTase就能阻断Ras的活化，FTase成为一个潜在的抗癌新靶点。 如非肽类三环FTase抑制剂Sarasar能和CAAX底物竞争结合 FTase. * 4. 丝裂原激活的蛋白激酶及其靶向抑制剂 丝裂原激活的蛋白激酶(MAPK)是激酶链在细胞浆中的最后一个激酶，在不同的细胞事件中起主导作用。 MAPK的信号转导途径是：刺激信号→ PTK→ Ras →Raf1 → MEKK → MEK → MAPK → c-Jun → c-Fos →转录→基因表达→生物效应。 针对本信号转导途径的药物设计靶点主要集中在MEK／MEKK上。 MEK的选择性抑制剂: PD184352---在体内外对MEK活性有明显的阻断作用，抑制癌细胞的生长，对人结肠癌HT29以及SKOV3移植瘤有显著抑制作用。 * * 1. 进入到：/ncicgap/ 世界上最全的信号转导通路信息查询 * 2. * 3. * 4. 约315个信号通路 约185个信号通路 * 5. 可以根据下面的列表找到自己想要的信号转导通路。 其中H代表人类；M代表小鼠 * 6. * 7. * * Small G= Ras,Rho,Rab family 第二节 重要的细胞跨膜信号转导通路 一、腺苷酸环化酶与cAMP： 这是偶联G蛋白受体作用机制的一个典型例子 1、腺苷酸环化酶（AC）的结构及作用 （1）AC的结构： 氨基-M1-C1-M2-C2-羧基 （M1、M2为疏水区域，各6个越膜区域） （C1、C2为细胞质区域，能结合ATP并具酶活性） AC共有6个亚型，受到不同的调控并分布于不同组织。 * （2）作用： 2、cAMP的作用方式及调控 （1）作用方式： ① 在嗅觉上皮细胞中可调控离子通道的通透性 ② 在绝大多数细胞中，特异性地激活cAMP依赖性蛋白激酶A（PKA）→PKA激活CREB（cAMP反应元件结合蛋白，是一些基因表达的调节因子）→CREB结合于相关基因的CRE区，在其他特异性转录因子的调控下，启动基因的表达，表达的蛋白产物对细胞产生各种生物学效应。（如促糖原分解，特异蛋白合成→细胞分化） 催化ATP分解形成cAMP作为第二信号（在G蛋白的作用下AC被激活） * cAMP PKA 靶蛋白 磷酸化 靶基因  转录 腺苷酸环化酶 ＋ ?受体 α2受体  M受体 Gs Gi － Adenylyl cyclase signal transduction pathway * （2）调控： 环核苷酸磷酸二酯酶（PDE）催化cAMP进行降解生成5-AMP，使cAMP水平下降，适当终止cAMP的作用。 * 二、二酰甘油、肌醇三磷酸和Ca2+的信号体系 膜受体被激活 激活G蛋白 活化磷脂酶C（PLC） 催化细胞膜上的4，5-磷脂酰肌醇二磷酸（PIP2