VEGFR为靶点的抗肿瘤药物的研究进展.pdfVIP

维普资讯 中国肿瘤生物治疗杂志 Vo1．14No．3Jun．2007 ChineseJournalofCancerBiotherapy ·29l· [文章编号] 1007—385X(2007)03-0291-．05 · 综述 · 以VEGF／VEGFR为靶点的抗肿瘤药物的研究进展 Developmentofanti-tumordrugstargetingVEGF／VEGFR：aprogress 陈 川 综述，俞德超 ，滕理送 审阅(1．成都康弘生物科技有限公司，成都 610000；2．浙江大学医学院附属 第一医院，杭州 310003) 【摘 要】 肿瘤的生长和迁移依赖于大量新生血管的生成 ，其中VEGF／VEGFR途径在肿瘤新生血管生成中起关键作用。近 年来，以VEGF／VEGFR作为靶标的抗肿瘤药物的研发取得了很大的进展，已有数种药物进入临床试验或已上市。针对 VEGF／VEGFR信号传导途径研发的抗肿瘤药物主要包括中和VEGF／VEGFR的抗体 (如贝伐单抗、IMC一1121B)、可溶的VEG— FR类蛋白(VEGF—Trap)和酪氨酸激酶抑制剂(索拉非尼 ，舒尼替尼)等，其中VEGF的人源化抗体贝伐单抗是第一个被美国 FDA批准上市的抗血管生成药物。虽然以VEGF／VEGFR为靶点的抗肿瘤药物疗效显著，但也发现其有某些不 良反应，如血 压升高、胃肠穿孔、血栓形成等。此类药物在与传统的放化疗药物联合使用治疗肿瘤时具有协同增效作用，但这种作用机制 还不清楚。综述还对抗血管生成药物抗性的原因进行了讨论。 [关键词] VEGF／VEGFR；抗肿瘤药物；血管生成 [中图分类号] R730．54 [文献标志码] A 血管生成对肿瘤的生长和转移有着重要作用。新 p73，P饱．7、r，p16)的失活都可以使其表达量升高 。 生血管的生长和成熟是一个复杂的多因子和多信号传 VEGFR有 3种 即 VEGFR．1(Fit一1)、VEGFR-2 导过程的结果，其中涉及到很多血管生成因子 [如血管 (KDR／FIk一1)、VEGFR一3(Flt4)。VEGFR是一类酪氨 内皮 生 长 因子 (vascularendothelialgrowth factor， 酸激酶跨膜糖蛋白，它由7个类 Ig结构域组成的胞外 VEGF)，血管生成素 (angiopoietin)等]和抑制血管生成 区；一个跨膜结构区和胞质内酪氨酸激酶结构区组成。 的因子 [如 内皮细胞抑制素 (endostatin)，肿瘤抑素 VEGFR的胞外段是与VEGF结合的区域 ，两者结合后 (tumstatin)，可溶性血管内皮生长因子受体 (sVEGFR) VEGFR构象发生变化 ，导致受体二聚化，其胞内段酪 等]。一般情况下这两类因子处于平衡状态。肿瘤发 氨酸位点发生 自磷酸化，激活下游的信号传导通路。 生时能促进血管生成 因子分泌，其 中最主要 的是 其中VEGR一1主要分布在血管内皮细胞 ，在巨噬细胞、 VEGF。近年来 以VEGF及其受体 (vascularendothelial 单核细胞、造血干细胞 中也有表达 ，可与 VEGF—A， growthfactorreceptor，VEGFR)作为靶分子的抗肿瘤新 VEGF—B和PIGF一1结合。与VEGFR-2相比，VEGFR一1 药研发取得了很大 的进展，已经有数个药物经美 国 与VEGF的亲和力高l0倍 ，但不能激活内皮细胞增殖 FDA批准上市(表 1)。本文就 VEGF及其受体在抗肿 的信号。VEGFR一1可能是作为VEGF促血管生成的反 瘤血管生成治疗中的研究进展作一综述。 向调节因子发挥作用 ，VEGFR-1还具有介导单核细胞 迁移 、内皮祖细胞征募 、促进造血干细胞存活等生物学 1 VEGF／VEGFR的结构和生理功能