头孢唑肟酯的合成研究.docVIP

　　头孢唑肟酯的合成研究 作者：周晓靓 李美佳 王荣先 【摘要】 头孢唑肟酯是头孢唑肟的前体药，口服后能够表现出更理想的胃肠吸收，本文以头孢唑肟钠为原料，从制备特戊酸碘甲酯开始，经酯化反应后简单处理，直接制得纯度较好的头孢唑肟酯，本制备方法简便，适于 工业 化生产。 【关键词】 头孢唑肟酯； 化学合成； 特戊酸碘甲酯 ABSTRACT Ceftizoxime pivoxil is the prodrug of ceftizoxime inistration. In this experiment, ceftizoxime sodium ethyl pivalate under the optimized condition. Ceftizoxime pivoxil ethod is simple and convenient and could be scaled up to industrial production of ceftizoxime pivoxil. KEY ercury Vx-300核磁共振仪测定,TMS为内标。MAGNA-560 FT-IR红外分析仪，高效液相色谱仪(SSI)，配ODS柱(4.5mm×250mm)，流动相为乙腈∶水(70∶20)，流速为1.0ml/min，检测波长235nm。 2.1 特戊酸碘甲酯的合成［8］ 将碘化钠15g(0.1mol)和三氧杂环己烷3g(0.03mol)溶于125ml乙腈中，在室温搅拌下加入特戊酸氯甲酯14.3g(0.095mol)，30min内加完，加入过程中有白色氯化钠固体析出。混合物在室温避光反应12～18h后，用5%亚硫酸氢钠溶液，蒸馏水轶洗。甲苯层干燥后浓缩后减压蒸出产品19.5g(48～50℃/3mmHg)。 2.2 头孢唑肟游离酸的合成 称取头孢唑肟钠5.0g(12.3mmol)，溶解于20ml水中，冰水搅拌下滴入25ml0.5mol/L HCl酸化，调节pH至2.0，将析出的白色沉淀滤出，乙酸乙酯洗涤后，真空干燥器中干燥过夜，得到游离酸4.34g(92%)。 2.3 头孢唑肟酯的制备 250ml三口瓶中加入头孢唑肟钠4.6g，无水碳酸钾3.2g，混悬于23ml干燥的DMF(二甲基甲酰胺)，降温至-15℃～-20℃，N2保护下，滴入特戊酸碘甲酯3.9g，避光状态下保持上述低温继续反应，TLC监测反应进程。Rf=0.41［乙酸乙酯∶环己烷(3∶1)］。反应结束后，反应液倾入200ml冷水中，玻棒研磨成固体，滤出后真空干燥得到类白色固体4.3g(77%)，HPLC含量83%。进一步纯化将粗品溶解于15ml乙酸乙酯中，再滴入100ml异丙醚中，析出白色沉淀滤出干燥既得精品，纯度94%(HPLC面积归一法)，mp 130～132℃。 1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.14(9H,s)，3.607～3.651(2H，m)，3.833(3H，s)，5.131，5.148(1H，d，J=5.0Hz)，5.788～5.925(3H，m)，6.598～6.628(1H，m)，6.733(1H，s)，7.211(2H，brs)，9.602，9.629(1H，d，J=9.0Hz)。 元素分析 计算 值：C19H23N5O7S2，C 46.06，H 4.66，N 14.07；实测值：C 46.49，H 5.08，N 14.27。 3 结果和讨论 (1)反应原料头孢唑肟游离酸在有机溶剂中溶解度不好，根据比较，DMF及二氧六环的混合溶剂(5∶3)效果要优于单一溶剂。 (2)在不同时间(1.0、1.5、2.0和3.0h)对酯化反应进行TLC监测，结果表明，反应1.0时出现副产物(Rf=4.4)，3.0h时反应达到平衡点，但是副产物的比例比较高，综合这两点，反应2.0h可以达到较好的收率。 (3)反应结束的后处理中，