4,6-二氯-2-甲基嘧啶的合成工艺研究.pdfVIP

34 第38卷 ，第4期 安 徽 化 工 Vo1．38．No．4 2012年 8月 ANHUICHEMICAL INDUSTRY Aug．2012 4，6一二氯 一2一甲基嘧啶的合成工艺研究 陈磊祥，邓胜松，管秋香，顾雷鸣 (合肥工业大学医学工程学院，安徽 合肥 230009) 摘要：4，6一二氯 一2一甲基嘧啶是合成抗癌药物达沙替尼的重要中间体。以乙脒盐酸盐和丙二酸二甲酯为原料经过环化 、三氯氧磷氯化 合成4，6一二氯一2一甲基嘧啶。正交试验确定合成4，6一二羟基一2一甲基嘧啶的较优工艺条件为：以甲醇为溶剂，n(乙脒盐酸盐)n／(甲醇 钠)=1：3．4，温度20~C下反应4h，收率85．76％；正交试验确定三氯氧磷氯化的较优工艺条件为：以三氯氧磷为溶剂和氯化试剂 ，反应温 度 105℃，N，N一二乙基苯胺用量为4，6一二羟基一2一甲基嘧啶物质的量的2倍下反应4h，收率69．55％；两步总收率59．65％。 关键词：4，6一二羟基一2一甲基嘧啶；4，6一二氯一2一甲基嘧啶；三氯氧磷 ；氯化 doi：10．3969~．issn．1008-553X．2012．04．012 中图分类号：0626．41 文献标识码：A 文章编号：1008—553X(2012)04—0034—04 1引言 公司研发，于2006年2月在美国上市，是首个批准上市 嘧啶是一类非常重要的含氮杂环化合物，是医药、 的口服多重酪氨酸激酶抑制剂 ，临床用于既往治疗失败 农药的重要中间体。大量研究表明，该类化合物具有较 或不耐受的成人各阶段陧性髓细胞样 白血病，也可用于 好的生物活性，如杀虫、杀菌、除草、抗病毒、抗癌等 l_『21。 治疗对其它疗法耐药或不耐受的费城染色体阳性急性 嘧啶类化合物与金属离子形成配合物后，不仅可延长原 淋巴细胞性 白血病成年患者 。其也在促肾上腺皮质素 药的活性、持效期和半衰期，而且能有效降低对哺乳动 释放激素抑制剂l7】和 ^y一氨基丁酸受体别构调节物的合 物的毒性l3J。因此，嘧啶类化合物的应用前景非常广阔。 成中有广泛的应用网。 4，6一二氯一2一甲基嘧啶是合成抗癌药物达沙替尼 关于4，6一二氯一2一甲基嘧啶的合成方法 ，经过仔 的重要中间体。达沙替尼是由美国Bristol—MyersSquibb 细阅读文献 1，本文采用的合成路线如下 ： 八NHc‘ 一CHaONa OCH3 + 。 。cH3 H2N 该合成路线是在 甲醇钠 一甲醇体系下 ，以丙二酸二 300型核磁共振仪 (美国Broker公司)；SHB一Ⅲ型循环 甲酯和乙脒盐酸盐反应得中间体4，6一二羟基 一2一甲基 水式多用真空泵 (郑州长城科工贸易有限公司)；XT一6 嘧啶，后经POC1氯化得到目标产物。采用正交试验对 型显微熔点测定仪 (北京科仪电光仪器厂)；RE一52AA 4，6一二羟基 一2一甲基嘧啶和4，6一二氯 一2一甲基嘧啶的 型旋转蒸发仪(上海亚荣生化仪器厂)。 合成工艺进行了优选，为其工业生产提供进一步参考。 2．2合成方法 2实验部分 2．2．14，6一二羟基一2一甲基嘧啶的合成 2．1试剂和仪器 称取钠(7．82g，0．34mo1)放人装有石油醚的烧杯中， 甲醇 (上海振兴化工一厂，AR)；金属钠 (上海灵锦 剪成小块，氮气保护下慢慢加到装有 150mL无水 甲醇 精细化工研究所，CP)；乙脒盐酸盐 (上海乙基化工有限 的三 口烧瓶 中。待钠完全溶解 ，将丙二酸二 甲酯 公司，AR)；丙二酸二甲酯(上海远帆助剂厂，AR)；无水 (13．21g