手法对膝骨关节炎系统生物学影响的研究概况.docVIP

　　手法对膝骨关节炎系统生物学影响的研究概况 手法对膝骨关节炎系统生物学影响的研究概况 膝骨关节炎（knee osteoarthritis，KOA）是一种以关节疼痛及活动障碍为主要临床表现的骨科常见疾病，具有发病率高、病程长、预后差、医疗费用高等特点[1-4]。有关资料显示，老年女性放射学KOA患病率高达46.6%，临床患病率为15.4%；老年男性放射学和临床KOA患病率分别为27.6%和7.1%[5]。同时，由于大多数KOA缺乏明确病因，所以难以找到针对性的特效干预和控制手段[6]。随着关节软骨的慢性、渐进性退行性改变，KOA发展到中晚期表现为关节功能丧失，甚至残障，严重影响患者生活质量，造成巨大的社会和经济负担[7]。 　　目前，公认的KOA病因主要有关节软骨生化代谢紊乱、性激素内环境紊乱、氧自由基氧化损伤、生物力学失衡、骨内压升高等。由于本病病因及发病机制尚未完全明确，临床对于KOA的治疗多采用药物对症治疗控制病情，但却无法避免诸如胃肠反应等副作用[8]。相关实验及临床研究表明，手法治疗作为一种安全有效的KOA干预措施，其临床效果已得到国内外多中心、随机对照试验的证实[9-10]。但手法治疗对KOA的机制十分复杂，尚需要进一步归纳研究。 　　1 中医学对KOA的认识 　　中医学认为，KOA属痹证范畴，是一种本虚标实的疾病[11-12]。KOA患者多肝肾亏虚、气血不足，本虚则易受邪。肾主骨，肾虚髓亏，骨骼失养，则可退变出现骨质增生。关节软骨中医称为筋肝主筋，肝血亏虚，筋脉失养，则易磨损失用，《素问脉要精微论》曰：膝者，筋之府，屈伸不能，行则偻附，筋将疲矣。在本虚的基础上，或外感风寒湿邪，内阻经络；或邪从内生，瘀血阻络，痰瘀互结等，变证丛生，不一而足，形成KOA的复杂病因病机[12]。 　　2 系统生物学理论对KOA的认识 　　现代医学研究表明，KOA是一种多因素、涉及多个分子网络调节的疾病。一般认为KOA的病因有生物力学因素、遗传因素、外源性因素等，累及关节滑膜、软骨及膝周软组织产生炎症代谢反应，主要表现为关节软骨的退变、软骨细胞外基质（ECM）的降解及关节周围骨赘的形成，同时可伴有软骨下骨硬化、滑膜炎性变等，其中关节软骨生化代谢异常已经成为热点研究内容。关节软骨主要由软骨细胞和ECM构成，软骨细胞合成大量的Ⅱ型胶原及蛋白聚糖（PG）等物质，并分泌到ECM中，构成复杂的网架结构，调节细胞的生理活动。蛋白聚糖可使关节软骨具有很好的弹性和抗压性，不仅具有连接、保水、抗压等物理学作用，也具有传递细胞信号、调节细胞基本生命活动等生物学功能[13]。基因组学、蛋白质组学及代谢组学作为系统生物学三大主要组成部分，随着科研技术的发展和业界研究的不断深入，对KOA机体的变化已经深入到代谢层次研究和探索。本文主要对手法干预下KOA机体蛋白质组学及代谢组学的影响变化做如下综述。 　　2.1 基质金属蛋白酶（MMPs）与KOA MMPs是人体内的一群内肽酶系统，现已发现20多种。根据MMP底物的特异性可分为：胶原酶（主要包括MMP-1、MMP-8、MMP-13、MMP-18），明胶酶（主要包括MMP-2、MMP-9），膜型金属蛋白酶（主要包括MMP-14、MMP-15、MMP-16等），间充质溶解素类（主要包括MMP-3、MMP-10、MMP-11），两种基质溶素（主要包括MMP-7、MMP-26）[14]。国内外相关研究证实，MMPs是构成ECM降解最主要的蛋白水解系统[15]。其中MMP-1、MMP-3、MMP-8、MMP-13等MMPs类通过破坏ECM来影响软骨细胞降解和重组之间的动态平衡，从而破坏关节内微环境、扰乱细胞功能。蛋白聚糖的丢失、降解引起ECM合成代谢与分解代谢的失衡被认为在骨关节炎（osteoarthritis，OA）早期病变中起着重要的起始作用。 　　正常情况下，MMPs不会过度表达，因体内存在其抑制因子基质金属蛋白酶抑制剂（TIMPs），TIMPs能与MMPs的催化位点结合使其失活，同时也能与MMPs酶原的部分位点结合进而阻止其酶原激活，避免了MMPs水解ECM。现已发现，单纯的TIMPs增加相对较少，而软骨破坏程度与MMPs/TIMPs比例失衡呈正相关则被更多人认可。因此，针对OA软骨组织中MMPs及TIMPs的深入研究将有助于进一步明确OA发病机制。 　　2.2 细胞因子与OA 软骨降解是软骨退变的一个重要方面。大量研究证实，软骨降解与细胞因子表达异常有关[15]。正常情况下，ECM的分解与合成代谢平衡是通过分解性细胞因子和合成性细胞因子（即生长因子）的平衡来维持的。分解性细胞因子如白细胞介素-1（IL-1）、肿瘤坏死因子-alpha;（TNF-alpha;）、肿瘤坏死因子-beta;（TNF-bet