Dysferlin-Peptides Reallocate Mutated Dysferlin Thereby Restoring Function 英文参考文献.docVIP

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2017-05-11 发布于上海
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Dysferlin-Peptides Reallocate Mutated Dysferlin Thereby Restoring Function 英文参考文献

Dysferlin-PeptidesReallocateMutatedDysferlinThereby RestoringFunction VerenaSchoewel1,AndreasMarg1,SeverineKunz1,TimOverkamp2,RomySiegertCarrazedo1, UteZacharias1,PeterT.Daniel2,SimoneSpuler1* 1Muscle Research Unit, Experimental and Clinical Research Center, a joint cooperation between the Charite′ Medical Faculty and Max Delbru¨ck Center for Molecular Medicine,Berlin,Germany,2ClinicalandMolecularOncology,UniversityMedicalCenterCharite′,CampusBerlin-Buch,Berlin,Germany Abstract Mutationsinthedysferlingenecausethemostfrequentadult-onsetlimbgirdlemusculardystrophy,LGMD2B.Thereisno therapy. Dysferlin is a membrane protein comprised of seven, beta-sheet enriched, C2 domains and is involved in Ca dependent sarcolemmal repair after minute wounding. On the protein level, point mutations in DYSF lead to 2+ misfolding, aggregation within the endoplasmic reticulum, and amyloidogenesis. We aimed to restore functionality by relocatingmutantdysferlin.Therefore,wedesignedshortpeptidesderivedfromdysferlinitselfandlabeledthemtothecell penetratingpeptideTAT.Bytrackingfluorescentlylabeledshortpeptidesweshowthatthesedysferlin-peptideslocalizein theendoplasmicreticulum.There,theyarecapableofreducingunfoldedproteinresponsestress.Wedemonstratethatthe mutantdysferlinregainsfunctioninmembranerepairinprimaryhumanmyotubesderivedfrompatients’myoblastsbythe laserwoundingassayandanoveltechniquetoinvestigatemembranerepair:theinterventionalatomicforcemicroscopy. Mutant dysferlin abuts to the sarcolemma after peptide treatment. The peptide-mediated approach has not been taken beforeinthefieldofmusculardystrophies.Ourresultscouldredirecttreatmenteffortsforthiscondition. Citation: Schoewel V, Marg A, Kunz S, Overkamp T, Siegert Carrazedo R, et al. (2012) Dysferlin-Peptides Reallocate Mutated Dysferlin Thereby Restoring Function.PLoSONE7(11):e49603.doi:10.1371/journal.pone.0049603 Editor:ThomasH.Gillingwater,UniversityofEdinburgh,UnitedKingdom ReceivedMarch22,2012;AcceptedOctober11,2012;PublishedNo