G-CSFR Ubiquitination Critically Regulates Myeloid Cell Survival and Proliferation 英文参考文献.docVIP

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2017-05-11 发布于上海
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G-CSFR Ubiquitination Critically Regulates Myeloid Cell Survival and Proliferation 英文参考文献

G-CSFRUbiquitinationCriticallyRegulatesMyeloidCell SurvivalandProliferation JingAi1,LawrenceJ.Druhan1,MeganJ.Loveland1,BelindaR.Avalos1,2* 1HeartandLungResearchInstitute,TheOhioStateUniversity,Columbus,Ohio,UnitedStatesofAmerica,2DivisionofHematology/Oncology,TheOhioStateUniversity, Columbus,Ohio,UnitedStatesofAmerica Abstract Thegranulocytecolony-stimulatingfactorreceptor(G-CSFR)isacriticalregulatorofgranulopoiesis.MutationsintheG-CSFR inpatientswithseverecongenitalneutropenia(SCN)transformingtoacutemyelogenousleukemia(AML)havebeenshown toinducehypersensitivityandenhancedgrowthresponsestoG-CSF.Recentstudieshavedemonstratedtheimportanceof theubiquitin/proteasome system in theinitiationofnegativesignalingby theG-CSFR. Tofurther investigatetherole of ubiquitinationinregulatingG-CSFRsignaling,wegeneratedamutantformoftheG-CSFR(K762R/G-CSFR)whichabrogates theattachmentofubiquitintothelysineresidueatposition762oftheG-CSFRthatisdeletedintheD716G-CSFRform isolatedfrompatientswithSCN/AML.InresponsetoG-CSF,mono-/polyubiquitinationoftheG-CSFRwasimpairedincells expressingthemutantK762R/G-CSFRcomparedtocellstransfectedwiththeWTG-CSFR.Cellsstablytransfectedwiththe K762R/G-CSFRdisplayedahigherproliferationrate,increasedsensitivitytoG-CSF,andenhancedsurvivalfollowingcytokine depletion,similartopreviouslypublisheddatawiththeD716G-CSFRmutant.ActivationofthesignalingmoleculesStat5 and Akt were also increased in K762R/G-CSFR transfected cells in response to G-CSF, and their activation remained prolongedafterG-CSFwithdrawal.TheseresultsindicatethatubiquitinationisrequiredforregulationofG-CSFR-mediated proliferationandcellsurvival.MutationsthatdisruptG-CSFRubiquitinationatlysine762induceaberrantreceptorsignaling andhyperproliferativeresponsestoG-CSF,whichmaycontributetoleukemictransformation. Citation:AiJ,DruhanLJ,LovelandMJ,AvalosBR(2008)G-CSFRUbiquitinationCriticallyRegulatesMyeloidCellSurvivalandProliferation.PLoSONE3(10):e3422. doi:10.1371/journal.pone.0003422 Editor:MikhailV.Bl