国外PAT（过程分析技术）在制药中的应用.pdfVIP

国外PAT 在制药工业的应用 摘要：从过程分析技术的定义与其技术介绍入手，简单地叙述了FDA 对PAT 的观点以及 PAT 与制药装备的关系简述了过程分析技术，陈述了国外PAT 在制药工业的应用。 关键词：过程分析(PAT) ；制药工业生产；应用；光谱；色谱；质谱；国外 过程分析技术（Process Analytical Technology，下简为PAT ）在前几年就被用于精细化工 产品的分析与制备，但这几年国际上正逐渐应用于制药工业。在过程分析技术应用方面，我 国起步很晚，且研发与制造此类产品的企业较少，特别是其与制药装备相结合的应用尤为罕 见。为了使我国制药装备技术水平的进一步提高，以赶超此领域的国际水平，因此有必要在 此介绍一下国际上过程分析技术在制药生产与装备方面的应用，以唤起有志之士为此努力。 1 PAT 技术的概要 PAT 是一个系统，即作为生产过程的分析和控制，是依据生产过程中的周期性检测、关 键质量参数的控制、原材料和中间产品的质量控制及生产过程，确保最终产品质量达到认可 标准的程序。 PAT 技术大致分为：多变量数据获得和分析工具，现代工艺过程分析工具，工艺过程、 终点监控和控制工具，持续性改进和信息管理工具。 PAT 方法主要有光谱、色谱、质谱与 联用等方法。 1.1 光谱法 光谱法有原子发射光谱法(AES)、原子吸收光谱法(AAS)、紫外-可见吸收光谱法、红外光 谱法等。其中：(1)原子发射光谱法是常见方法之一，但不能给出物质分子的有关信息，且 类似氧、氨、卤素等尚无法检测；(2)原子吸收光谱法的应用较广，测定的元素有70 多种， 可用间接原子吸收法测定非金属和有机化合物，但多元素同时测定尚有困难；(3)紫外-可见 吸收光谱法多用于研究具有共轭双键结构分子，常用于痕量分析、发光探针和分子取向测定； (4)红外光谱法是PAT 中较常用的复杂分析技术，这是由于各种化合物均有红外吸收现象。 按光谱区域分为远红外、中红外、近红外，最重要的应用是中红外区的有机化合物结构鉴定。 光谱在PAT 的应用基本有：激光二级管、拉曼(Raman)、离子(UV/VIS，紫外线/可见) 、 近红外线(NIR)、中红外线(MIR) 。其应用特性如表1 如示。 1.1.1 在线光谱分析的平台 在线光谱分析的平台：多点取样→多路复用技术→FT-NIR(傅里叶变换-近红外)光谱分析 →模拟与评估→信号的形成→通过DCS 系统转换信号。 1.1.2 模拟与数据转换 在光谱分析中，尤其是在NIR 区域，其吸收到最高点将会出现强烈的误差与重叠。因此， 用最简单的最高点作为评估值是不确切的，这就需借助化学计量模拟，可使用标准软件来分 析模拟的信号。以拜耳公司的分析软件而言，其能达到以下目的：把分析数据转换到DCS 系统中去，形成生产控制信号，最终控制执行元件(如温控仪、阀) 。 1.2 色谱法 色谱法通常分气相色谱(GC)和液相色谱(LG)二种。按流动相物态、固定相物态、按流动 相使用形式、按分离过程的机制来分，则有多种类型。色谱法因为分离效率高、灵敏度高、 分析速度快而被广泛应用。其中：(1)气相色谱检测常有热传导、氢火焰离子、火焰光度、 电子捕获等方面。气相色谱适用于在500℃以下、热稳定性好、相对分子质量在400 以下物 质的检测；(2)液相色谱中高效液相色谱法应用广泛，其采用高压泵、高效固定相和高灵敏 度检测器等，具有色谱柱可反复使用、流动相可选择范围宽、流出组分容易收集、分离效率 高、分析速度快、灵敏度高等特点。 色谱在PAT 的应用基本有：(1)气相色谱分 析，依靠温度程序、压力程序与显示器的应 用；(2)液相色谱分析，主要通过有等强度 (isocratic)与梯度(gradient)来分析；(3)凝胶渗 透色谱分析；(4)生物色谱分析。 2.1 在线色谱分析的平台 在线色谱分析的平台建立(如图1 所示) ： 至少2 个样品能循环→在线样品为实验分析 提供选择的选择→稀释、过滤、内部标准、 衍化、萃取、沉淀析出、搅拌、冷却/加热。 2.2 在线色谱分析的应用 在线色谱分析主要用于：杂质检测(ppm 范 围) 、异构体分析、分子组成质量分析、蛋白 质分析等。 2 FDA 对PAT 的观点 FDA 早已设立了几个附属委员会来就如何 在制药界中使用PAT 提供建议， FDA 用指导文件的方式向制药工业发出通知,支持将PAT 作为cGMP 的开创性组成部分。FDA 指出：质量不是在产品中检验出来的,而是在过程中形 成的,或者是由过程设计决定的。为