黄连素的药理研究进展及在心血管、神经系统疾病的应用前景.docVIP

　　黄连素的药理研究进展及在心血管、神经系统疾病的应用前景 【关键词】 黄连素；心血管疾病；神经系统疾病 　　黄连素(berberine，Ber)又名小檗碱,是自毛莨科黄连属植物黄连的根状茎中提取的主要有效成分,Ber属异喹啉类生物碱,化学结构有分子型和离子型两种,其结构中的季铵氮为整个分子的碱性中心,可以形成盐酸盐和硫酸盐。黄连素在临床中一直作为非处方药用于 治疗 腹泻，但是 现代 药 理学 研究 证实黄连素具有显著的抗心力衰竭、抗心律失常、降低胆固醇、抑制血管平滑肌增殖、改善胰岛素抵抗、抗血小板、抗炎等作用，因而在心血管系统和神经系统疾病方面将可能有广泛、重要的 应用 前景，日益受到重视。现将最近国内外关于黄连素在以上方面的基础和临床研究进展综述于下，以促进对黄连素的实验研究和临床应用。 　　1　　抗心力衰竭 　　在一项治疗慢性充血性心力衰竭的随机对照的临床实验中证实，在ACEi、地高辛、利尿剂和硝酸盐制剂、β受体阻滞剂、螺内酯联合治疗基础上加用黄连素（1.2~2 g/d）治疗慢性心力衰竭79例，与对照组77例相比，黄连素治疗8周可以进一步显著改善心衰症状、6 min步行测试、左室射血分数、心室早搏的频率和复杂性。进一步平均跟踪观察24个月，证实黄连素组与对照组分别有7例患者和12例死亡[1]。这项随机对照的临床实验证实黄连素在 目前 国际公认药物联合治疗慢性心力衰竭的基础上还能进一步显著改善慢性心力衰竭症状并进一步降低慢性心力衰竭的致死率，并且没有发现黄连素致心律失常和明显的副作用[1]，非常值得进一步研究。 　　2　　离子通道阻滞 　　很早就在动物模型中证实黄连素具有抗心律失常作用，黄连素可以延长蒲肯野和心室肌细胞的动作电位时间和有效不应期，也有研究显示黄连素可以阻断荷兰猪的心室肌细胞的延迟整流钾电流、内向整流钾电流和L型钙电流[2]，因此有人认为黄连素属于第三类抗心律失常药。最近研究显示黄连素可以选择性阻断快速延迟整流钾电流的hERG(human ether-a-go-go related gene)通道，而对慢速延迟整流钾电流KQ1/KE1没有阻断作用,并且hERG通道的中央腔处的V625、Y652和F656位点是黄连素的结合位点[3]。也有研究证实黄连素对海马CA1区锥体细胞的延迟整流钾电流有阻断作用[4]。最近研究认为KC3基因的突变导致钾通道过早开放、关闭过迟或导致钾通道功能丧失与神经退行性疾病脊髓小脑性共济失调发病机制有关，并且认为钾离子通道异常可能与AlzhEImer病和Parkinson病的发病相关[5]。这也似乎暗示黄连素可能在神经退行性疾病中有潜在的研究和应用价值。研究证实黄连素可以抑制平滑肌细胞的钙离子内流以及抑制细胞内钙库中钙离子的释放，说明黄连素具有钙离子通道阻滞作用[6]。并且其他研究也证实黄连素同样也对心肌细胞、血小板和血管平滑肌细胞内自由钙离子浓度的升高有抑制作用，因此黄连素对心肌动作电位、血小板聚集以及血管舒张都有 影响 ，而心肌和神经元内的钙超载也是缺血性心脑血管病的一个重要发病机制。 　　3　　降低胆固醇血 　　胆固醇升高与冠心病、中风以及Alzheimer病都有密切的关系，而黄连素具有明确的降低胆固醇的作用。研究证实口服黄连素（0.5克/次，2次/日）治疗63例Ⅱa Ⅱb型高胆固醇血症患者3个月，胆固醇、甘油三脂和低密度脂蛋白分别降低18%、28%和20%，但是高密度脂蛋白水平没有改变，并且黄连素口服耐受性良好，对肾功能没有影响，对肝功能具有改善作用；这个研究进一步揭示了黄连素是一种机制完全不同于他汀类的降脂药，黄连素通过细胞外调节激酶（ERK）信号通路的活化导致低密度脂蛋白受体（loRNA,LDLR mRNA）稳定性增加，上调LDLR受体的表达来降低血浆中的胆固醇[7]。黄连素降低胆固醇的强度和他汀类药物类似，如果黄连素降低血浆中胆固醇的机制只是通过增加肝细胞内LDLR mRNA的稳定性而上调肝细胞中LDLR的表达，那么就不能解释黄连素在降低低密度脂蛋白的同时显著降低血浆中甘油三脂，因为他汀类药物治疗甘油三脂低于200 mg/dL的患者时，对低密度脂蛋白的效应要远强于甘油三脂，说明黄连素还通过其他途径影响脂质的合成，最近研究证实黄连素还可以通过一磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase,AMPK）途径导致脂质合成两个关键之一乙酰辅酶A羧化酶的磷酸化而抑制肝细胞内脂质的合成，显著减少肝脏的脂质储存，这个效应就可以解释黄连素显著降低血浆中甘油三脂的临床效应[8]。虽然目前治疗高脂血症的主要药物有他汀类药物、贝特类、胆酸螯合树脂类和烟酸及其衍生物等，但是存在单药治疗血脂难以达标，多药联合使用副作用大，黄连素是一种单药治疗和其