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第一章 生物药剂学概述 第一节 生物药剂学的基本概念 生物药剂学（biopharmaceutics，biopharmacy）是20世纪60年代后，随着药物化学和药剂学研究的深入、药物动力学的产生和发展而形成的药学新学科。它是研究药物及其制剂在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程，阐明药物的剂型因素、用药对象的生物因素与药物效应间关系的学科。其研究目的是为了正确评价药剂质量，设计合理的剂型、处方及生产工艺，为临床合理用药提供科学依据，使药物发挥最佳的治疗作用。因此，生物药剂学的产生，积极地影响着药学工作者的研究思路与工作方法，为提高药物研究水平与临床药物应用水平产生积极的作用。 对生物药剂学学科的理解，有赖于对其定义中的药物效应、剂型因素、生物因素等三个要素的理解。 1．药物效应：指药物作用的结果，是机体对药物作用的反应。由于药物对机体的作用具有两重性特征，用药之后既可产生防治疾病的有益作用，亦会产生与防治疾病无关、甚至对机体有害的作用，因此，药物效应既包括治疗作用也包括毒副作用，表现为药物临床应用的有效性与安全性问题，这也是所有药学学科共同关注的焦点。 2．剂型因素：生物药剂学中所指的剂型因素是一个广义的概念，不仅仅是指注射剂、片剂、胶囊剂等狭义的剂型概念，而是包括与剂型有关的各种因素。它主要包括： （1）药物的某些化学性质（如酸、碱、盐、络合物、立体结构、前体药物等，即药物存在的化学形式及其化学稳定性等）； （2）药物的某些物理性质（如粒径、晶型、溶出速率及溶解度等）； （3）制剂处方组成（如处方中辅料的种类、性质及用量，处方中联合用药方案等）； （4）制备工艺、贮存条件和给药方法等。 剂型因素在很大程度上对药物的疗效产生影响。相同的给药途径而剂型不同，有时会有不同的血药浓度水平，从而表现出疗效的差异。例如，抗癫痫药物丙戊酸钠的普通片剂与缓释片剂，在体内具有不同的药物动力学过程，它们的达峰时间、达峰浓度不同，体内有效血药浓度维持的时间也不同，临床上可以根据需要选择不同的剂型，以达到期望的疗效。另一方面，不同药厂生产的同一剂型，甚至同一药厂生产的不同批号的同一药品之间，也可能会有不同的血药浓度水平，导致不同的治疗效果。例如，不同厂家生产的头孢氨苄胶囊溶出速度存在着显著性差异。B厂生产的3批胶囊不符合药典规定的45 min溶出80%的标准，这可能与头孢氨苄在水中溶解度很小、疏水性强有关。A厂生产的头孢氨苄胶囊的溶出参数T50（药物溶出50%所需的时间）和Td（药物溶出63.2%所需的时间）均比片剂小，说明胶囊工艺较为合理。生物药剂学通过剂型因素对药物疗效影响的研究，可以为药物及其制剂的处方筛选、工艺优化、给药方式改进等提供科学依据，从而使药物及其制剂不仅具备良好的体外质量，而且还可以满足临床药物的应用要求，达到安全、有效、经济的用药目的。因此，充分关注药物及其制剂的性质对药物效应的影响，有助于研究开发出更加安全有效的新药品种，更深入地进行药品质量控制。 3．生物因素： （1）种属差异（如狗、兔、鼠和人的差异）； （2）种族差异（同一种生物体，如人，不同的遗传背景、在不同生活环境和生活习惯等条件下形成的差异等）； （3）性别差异（动物的雌雄，人的男性、女性的差异）； （4）年龄差异（一般分为新生儿、婴儿、青壮年和老年人，其中应注意新生儿、婴儿和老年人在药物的吸收、分布、代谢、排泄方面均可能与青壮年有较大差异）； （5）病理和生理条件的差异（健康体质与患病体质的不同，妊娠、产后、病后恢复期等特殊情况，常可引起药物的体内过程有明显差异）； （6）遗传因素（人体内参与药物代谢的各种酶的活性可能存在很大的个体差异，这些差异可能是遗传因素引起的）。 生物因素通过对药物体内过程的显著影响，也可引起药物效应的改变。例如，由于基因多态性的原因，个别新生儿的肝脏缺乏分解、破坏氯霉素的葡萄糖醛酸转移酶，因此在使用氯霉素时药物可在血液中蓄积，导致血中氯霉素浓度过高，损害心肌组织，引起循环衰竭，导致“灰婴综合征”。又如，肝脏对药物的生物转化功能以及肾脏对药物的排泄能力均随年龄增长而降低，老年人使用主要经肝脏代谢灭活的药物或主要经肾脏排泄的药物时，血药浓度可能会升高，从而引起药物的中毒。因此，新生儿与老人的临床用药应严格进行监控，充分考虑并依据其生理特征进行给药方案的设计，包括药物的选择、给药途径与剂型的选择、给药剂量与给药间隔的确定。因此，充分关注生物因素对药物效应的影响，有助于临床用药个体化，使药物治疗方案更加合理。 总之，生物药剂学的任务是通过对剂型因素、生物因素对药物效应影响规律的认识，提高药物研究开发的水平、药品质量控制水平及临床药物应用水平，为药物应用的安全性与有效性提供理论基础。 3