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手性药物的酶法拆分研究近况 小组成员: 高巍巍 何冠男 霍云龙 林峰 吴殷琳 摘要 • 目的：由于手性药物消旋体中两种光学异构体具 有不同的药理特性，对化学合成的消旋手性药物 进行拆分，进而得到光学纯的单一对映体。 • 方法：利用脂肪酶在有机相或水相的酶促反应对 消旋体进行拆分。 • 结果：脂肪酶酶促拆分在β-阻断剂、非甾体抗炎 药和其它多种药物中都有广泛的应用。 • 结论：手性药物的酶促拆分是一个有发展前途的 领域。 关键词:手性药物；光学拆分；非水 相酶反应　 • 酶作为一种特殊的催化剂，正越来越受到 人们的重视，对其应用研究也更趋广泛。 从生物体系的酶到非生物体系的酶的催化， 从酶的固定化到非水相酶反应，酶的潜在 能力正获得越来越多的开发和应用。由于 大部分的药物是水不溶性的，所以利用非 水相酶反应，对手性药物的消旋体进行拆 分，进而形成具有光学活性的单一对映体， 这一技术在近几年内已有了很大的发展。 1　非水相酶反应发展概况 • 　　长期以来，人们对非生物体系内的酶反应的研究均局限于水相 体系中，并且认为酶只能在水溶液中使用，而有机溶剂则是酶的变性 剂。直到1984年美国MIT的Klibanov等用脂肪酶粉或其固定化酶在几 乎无水的有机溶剂中成功地催化合成了肽、手性的醇、酯和酰胺［1～ 2 ］；日本的稻田佑二等用聚乙二醇对脂肪酶进行了修饰，使其可溶 于苯等有机溶剂中，并成功地催化了酯化反应［3］。有机相酶反应 研究的兴起为酶工程的发展确立了一个新的里程碑。 　　对非水相酶反应的研究主要涉及以下几个方面：酶在有机溶液中 的结构特点与稳定性；有机溶液中酶催化活性和选择性的调节与控制； 有机相中pH、离子强度、含水量及酶的固定化和化学修饰对酶性能 的影响。有机相酶反应在精细化工、医药和特种材料的研制与生产中 具有广泛的应用前景。 　　我国在有机相酶反应的研究中也已取得了进展：曹淑桂等用猪胰 脂肪酶酶粉及其固定化酶催化酯合成和酯交换反应［4～5］；许建和 等在有机相中成功地实现了脂肪酶催化的薄荷醇的高效拆分［6～7］； 段钢等对有机相中脂肪酶催化酯化法拆分布洛芬的过程进行了比较深 入的研究［8］。。 2　手性药物拆分的研究现状及发展 展望 • 2.1　手性药物的研究状况 • 对手性药物而言，通常并非两种异构体均具有相同的活性。例如心得安的(S)- (-)异构体的疗效是(R)-(+)-异构体的100倍，又如thalidomide(反应停)是一种 外消旋的手性药物，其(R)-异构体具有镇静作用，而(S)-异构体则具致畸功能， 故妊娠妇女服用此药后，多例出现了畸变胎儿。惨痛的教训使人们认识到对 手性药物的立体异构体必须分别进行考察，慎重对待。 • 正是由于上述原因，与手性技术有关的科学研究得到了蓬勃发展。从1989年 起欧洲每年召开一次Chiral Europe会议；美国也于1993年开始每年召开一 次Chiral USA会议；近年来还出版了两本专以手性为名的杂志：Chirality和 Tetrahedron Asymmetry 。 • 据美国化学会会刊CEN 1995年10月号上［9］有关手性药物的产品报告中 可知，单一对映体手性药物的世界市场在1994年有了很大的变化，这类药物 的产值达到了452亿美元，比1993年增加了27% 。在生产对映体药物的方法 上，从消旋的混合物中拆分往往比立体专一性合成更为经济,在选择性对映体 制备方面，酶法又显示出了比有机合成更强的生命力。 • 2.2　手性药物的发展展望 • 据统计［9 ］，至1982年为止大部分的合成药物是以消旋体形式上市 的，合成的消旋体与光学纯药物的上市比例为7 ∶1，到1985年仍未 有多大的变化，而到2000年合成的手性药物中以单一对映体上市的比 例估计可达80%。促使这一数字发生惊人变化的原因有：①药物管理 部门要