温度敏感凝胶作为蛋白药物载体的研究论文.pdfVIP

温度敏感凝胶作为蛋白药物载体的研究 魏 刚 丁 佳 陆丽芳 陆伟跃* 复旦大学药学院药剂学教研室 复旦大学 上海复康靶向药物研究中心 上海 200032 摘要 本文旨在探讨温度敏感凝胶作为蛋白和多肽药物的载体在控制释放领域的应用 以及利用温度 敏感凝胶解决微球制剂突释效应问题的可行性 浓度超过16%(w/w)的泊洛沙姆407 溶液具有反相胶 凝的性质 即冷藏温度下是自由流动的液体而室温或体温时可逆地形成澄明的凝胶 这就使得以注射 形式给药并维持蛋白和多肽药物的长期释放成为可能 通过测定不同浓度泊洛沙姆407 P407 溶液 的胶凝温度以及泊洛沙姆188 P188 和聚乙二醇6000 PEG6000 对胶凝温度的影响 发现P407 溶液的胶凝温度大多低于30°C 而且呈现强烈的浓度依赖性 10%P407/25%P188 和15%P407/15%P188 两组处方的相变温度介于32~ 36°C 之间 且具有适宜的凝胶强度 以重组人生长激素 rhGH 作为 模型药物 采用无膜溶出模型考察温度敏感凝胶中药物的释放行为 样品中rhGH 的浓度采用考马斯 亮蓝法测定 结果表明 rhGH 从凝胶中释放遵循零级动力学过程 释放时间超过8h 随着处方中P407 浓度增大 药物释放速度减慢 反之 以相同浓度的P188 代替P407 后 凝胶释药加快 以温度敏感 凝胶作为海藻酸盐微球的载体 药物的释放完全受凝胶溶蚀的控制 可显著抑制微球的突释效应 由 此可见 温度敏感凝胶有希望成为通过注射途径给药并且具有缓释效果的蛋白药物传递系统 关键词 生长激素 泊洛沙姆 温度敏感凝胶 微球 突释 蛋白及多肽类药物分子量大 脂溶性差 难以透过生物膜 大多通过注射途径给药 此类药物的 [1] 体内半衰期短 需要频繁用药 给患者造成了极大的痛苦和精神压力 生长激素 hGH 是脑下垂 [2] 体前叶分泌的由191 个氨基酸组成的单链蛋白 是促进人体生长发育最主要的激素 目前采用DNA 重组技术生产的生长激素 rhGH 主要用于治疗各种原因引起的侏儒症 治疗周期长达三个月以上 可见 对rhGH 缓释给药系统的研究具有重要的临床意义 本文尝试以温度敏感凝胶作为 rhGH 的载 体 使其在室温条件下为液体 注射至用药部位后形成凝胶 进而达到维持药物在体内缓慢释放的目 的 非离子表面活性剂泊洛沙姆 poloxamer 为聚氧乙烯 PEO 和聚氧丙烯 PPO 组成的 ABA [3] 型嵌段共聚物 其水溶液具有受热反向胶凝的性质 即冷藏温度下是自由流动的液体而室温或体温 时形成澄明的凝胶 这种新颖的温度敏感凝胶也被称为原位凝胶 in situ gel 当达到临界胶束温度 时 聚合物链上的疏水性PPO 嵌段脱水 泊洛沙姆分子在水溶液中聚集成以脱水PPO 链为内核 以 水化膨胀的 PEO 链为外壳的球状胶束 随着温度升高 由于胶束间的缠结和堆砌作用加剧而发生胶 - - - 1 凝 泊洛沙姆因具有良好的生物相容性而被多国药典收载 在药剂学领域得到广泛的应用 迄今为止 [4] [5] [6] 人们已开发出以泊洛沙姆 407 为基质的液体栓剂 眼用 或皮肤外用制剂 但将其设计成通过注 射途径给药的长效制剂的报道尚不多见 因此 对温度敏感凝胶进行深入的研究将为探索新的药物传 递方法奠定基础