药理学第35章 喹诺酮类.ppt

第一节 喹诺酮类 quinolones 一、概述 人工合成的含4-喹诺酮基本结构，对细菌DNA螺旋酶（DNA gyrase）具有选择性抑制作用的抗菌药物。 [抗菌作用机制] [细菌耐药机制] 耐药机理研究主要是染色体突变， A亚单位多肽编码基因的突变；与其他抗菌药无交叉耐药性。 耐药机制： ① 细菌 DNA 螺旋酶的改变，主要由于gyrA基因 突变所致，与细菌高浓度耐药有关； ② 细菌细胞膜孔蛋白通道的改变或缺失，对药物 通透性下降，与低浓度耐药有关。 ③ 细菌体内药物泵出作用被激活。 氟喹诺酮类药理学共同特性 1.抗菌谱广，尤其对革兰阴性杆菌包括绿脓杆菌在内有强大的杀菌作用，对金葡菌及产酶金葡菌也有良好抗菌作用；某些品种对结核杆菌，支原体，衣原体及厌氧菌也有作用； 2.口服吸收良好，体内分布广。血浆半衰期相对较长，血浆蛋白结合率低，部分以原形经尿排泄，尿中浓度高。 3. 不良反应少，耐受性好。在儿童可引起关节痛和肿胀，不适于青春期前儿童和妊娠妇女。 4. 适用于敏感病原菌所致的尿路感染、呼吸道感染、前列腺炎，淋病及 骨、关节、皮肤软组织感染。 第二节　磺胺类 [分类] 1. 全身感染用药 肠道易吸收， 短效类：不良反应较多，少用 中效类：磺胺嘧啶（SD） 长效类：不单独应用 主要与乙胺嘧啶合用治疗对氯喹耐药的恶性疟疾 2. 肠道用药 肠道不吸收 现已很少应用 3. 外用药 SML、SD-Ag [抗菌谱] 较广，对多种 G+ 和 G- 菌均有抑制作用。 敏感的有化脓性链球菌、肺炎链球菌、流感 嗜血杆菌、杜克嗜血杆菌、诺卡菌和砂眼衣 原体等。 [作用机制] 抑菌药，磺胺药的结构和对氨基苯甲酸（PABA ）相似，因而可与 PABA 竞争二氢叶酸合成酶，阻碍二氢叶酸的合成，从而影响核酸的生成，抑制细菌生长繁殖。 [耐药性] 通过基因突变或质粒介导产生耐药性。 合成过量的PABA； 产生低亲和性的而二氢叶酸合酶； 降低膜的通透性； 改变代谢途径而直接利用外源性叶酸。 各磺胺药间有交叉耐药性 [体内过程] SD 的血浆蛋白结合率较低，易通过血脑屏障； 主要经肝代谢为无活性的乙酰化物，溶解度低，易引起血尿，结晶尿及肾脏损害；SD 较易引起泌尿道损害，长期大量使用 SMZ 也可发生。故应用此类磺胺时应同服碳酸氢钠以碱化尿液，增加其溶解度。服药期间多饮水，以降低尿中药物浓度。 [不良反应及禁忌证] 1. 泌尿系统损害 2. 急性溶血性贫血； 3. 血液系统反应 长期用药可致骨髓抑制、白细胞减少症、血小板减少症，再障； 4. 过敏反应 药热和皮疹 5. 其他 恶心，呕吐。 [常用磺胺类药物] 1. 全身感染用药 磺胺嘧啶（sulfadiazine，SD） 口服易吸收，血浆蛋白结合率 约为 55 %，易透过血脑屏障，脑脊液浓度可达血浆浓度的80 %。 磺胺甲噁唑（SMZ）又名新诺明，半衰期与甲氧苄啶(TMP)相近，约10～12h，两药合用血浓度的时程一致，且发挥协同作用。脑脊液中浓度低于SD，仍可用于预防流脑，也可用于大肠埃希菌等所致的泌尿道感染。 2. 肠道感染用药 柳氮磺吡啶（ SASP）口服吸收少，本身无抗菌活性，可分解出磺胺吡啶和5-氨基水杨酸而有抗菌、抗炎和免疫抑制作用。适于治疗溃疡性结肠炎，长期服用易发生恶心，呕吐皮疹及药热等反应。 3. 外用磺胺药? 磺胺嘧啶银（SD-Ag） 能发挥SD及硝酸银两者的抗菌作用，抗菌 谱广，对绿脓杆菌抑制作用强大，且无明显 刺激性，尚有收敛作用，能促进创面的愈合， 适用于二度或三度烧伤。 磺胺醋酰（SA） 其钠盐水溶液接近中性， 局部应用几乎无刺激性，穿透力强。用于治 疗沙眼，结膜炎和角膜炎等。 抗菌谱和磺胺药相似，但抗菌作用较强，对多种革 兰阳性和阴性细菌有效。单用易引起细菌耐药性。 抗菌作用机制是抑制细菌二氢叶酸还原酶，使二氢 叶酸不能还原成氢叶酸，阻止细菌核酸的合成。与 磺胺药合用，可使细菌的叶酸代谢遭到双重阻断， 增强磺胺药的抗菌作用达数倍至数十倍，甚至出现 杀菌作用，又名磺胺增效剂。 第三节其他合成抗菌药 一、甲氧苄啶（trimethoprim,TMP） 甲氧苄啶（trimethoprim,TMP） * * 第三十四章 喹诺酮类、磺胺类与其他合成抗菌药物 以4-喹诺酮为基本结构的合成类抗菌药 萘啶酸（nalidixic acid）是1962年用于临床的第一个喹诺酮类药，抗菌谱窄，口服吸收差，副作用多，现已不用。 吡哌酸（pipemidic acid）抗菌活性强于萘啶酸，口服少量吸收，