第21章钙拮抗药.ppt

钙通道阻滞药 最早发现的钙拮抗药 1967年,A.Fleckenstein发现其在降低心肌收缩性时并不影响膜电位的变化于振幅,与脱钙相似,首次提出钙拮抗药 钙离子的生理意义 （1）神经细胞的兴奋性 （2）神经递质的释放 （3）肌肉收缩（包括心肌、平滑肌、骨骼肌） （4）腺体分泌 （5）细胞的运动 （6）血液凝固 钙通道的类型 钙通道—是细胞膜中蛋白质小孔 受体门控（ROC）:主要存在于胞内肌质网、内质网上， 是胞内储存钙释放进入胞浆的途径。 高电压激活Ca2+ 通道： L，N，P，Q及R型 电压依赖 （VDC） 低电压激活Ca2+ 通道： T型 主要存在于可兴奋细胞膜表面，外钙内流的主要途径。 钙通道的分子结构 在心血管系统以L及T为主，临床常用的钙通道阻滞药主要是作用于VDC的L型。 L型钙通道的分子结构是由α1、α2、β、γ和δ等五个亚基所组成 图1. 钙通道的结构示意图 α1亚单位：是主要的功能单位 α1有4个重复结构域，每域含6个跨膜α螺旋片段，分别称为S1、S2、S3、S4、S5、S6 S ５～Ｓ６之间有一较长的小袢陷入膜内形成小孔供Ｃａ２＋通透，其邻近部位常是钙通道阻滞药的结合位点。 钙通道?1亚单位分子结构图 钙通道阻滞药的分类 1987年WHO根椐药物对钙通道的选择性分为： （一）选择性钙通道阻滞药 I类：维拉帕米； II类：硝苯地平； III类：地尔硫卓等。 （二）非选择性钙通道阻滞药 Ⅳ类：氟桂利嗪； Ⅴ类：普尼拉明类； Ⅵ 类：其它类 。 1992年IUPHAR根椐电压依赖性钙通道的亚型分为： Ⅰ选择性作用于L型钙通道的药物 Ⅰa类 二氢吡啶类(DHP)：硝苯地平、氨氯地平等。 Ⅰb类 地尔硫卓类： 地尔硫卓等 Ⅰc类 苯烷胺类：维拉帕米、加洛帕米等 Ⅰd类 粉防己碱 Ⅱ选择性作用于其它电压依赖性钙通道的药物 作用于T型钙通道：米贝地尔、苯妥英 作用于N型钙通道：-conotoxin(海蜗牛毒素) 作用于T型钙通道：蜘蛛毒素 Ⅲ非选择性钙通道阻滞药 主要有双苯烷胺类、氟桂利嗪、普尼拉明、卡罗维林等 根椐应用的时间先后分为三代： （一）第一代钙通道阻滞药 应用广泛，心肌电生理作用显著,稳定性稍差： 维拉帕米、硝苯地平、地尔硫卓 （二）第二代钙通道阻滞药 高度的血管选择性、性质稳定、疗效确切：非洛地平、尼莫地平、尼群地平、尼卡地平等 （二）第三代钙通道阻滞药 高度的血管选择性、半衰期长，作用持久：普尼地平、氨氯地平、苄普地尔等。 钙通道阻滞药的作用方式 （一）作用与钙通道的功能状态有关： 开放态（O） 失活态 (I) 静息态 (R) 钙通道阻滞药的作用方式 维拉帕米在细胞膜内侧阻断钙通道，作 用于通道的开放状态，具有频率依赖性（单位时间内开放的次数越多，即心率越快），其作用越强。 硝苯地平在细胞膜外侧阻断钙通道，抑 制通道的失活态，基本无频率依赖性。但其电压依赖性有利于它们的血管选择性，特别是对病变血管。 (二)频率依赖性 [Ca2+] i＝ Ca’ . n..p [Ca2+]i代表全细胞Ca2+内流量，n代表细胞膜的通道数，P为Ca2+通道的开放概率，Ca’为单一通道的内流量 说明通道开放概率越高，钙通道阻滞药与通道结合力越强 药物对频率的依赖性有不同，维拉帕米和地尔硫卓明显，而硝苯地平则无。 药理作用 阻滞L型钙通道 → Ca2+内流↓→ 细胞内Ca2+↓ 1.??对心肌的作用 (1) 负性肌力作用 Ca2+内流↓→ 抑制兴奋收缩偶联 →心收缩力减弱 (直接作用) 可明显降低心肌收缩性,即兴奋-收缩脱偶联作用；又可扩张血管，使心脏后负荷降低，从而明显降低心肌作功的耗氧量 整体效应:血管扩张→血压↓→反射性交感N兴奋→抵消部分 负性肌力作用→弱正性肌力作用（硝苯地平明显） (2)负性频率和负性传导作用: 降低窦房结0相上升速率、动作电位振幅和4相缓慢除极，因而可降低窦房结的自律性和房室节的传导速度，减慢心率。 治疗室上性心律失常的理论基础（维拉帕米和地尔硫卓明显） 硝苯地平可反射性加快心率。 但在整体动物中常被反射性交感神经兴奋的作用部分抵消，尤其是硝苯地平。 (3) 保护心肌缺