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人类基因组研究的历史、现状与未来  ——生命科学学院 任林昌 本讲主要内容 基因和基因组 人类基因组计划（ Human Genome Project, HGP ） 人类基因组计划的历史。 HGP的主要研究内容。 HGP研究的策略与技术。 HGP已取得的成果。 其他生物的基因组计划 人类基因组计划的外延。 巨大的商业价值。 可能的负面影响 。 一、基因（gene） 基因概念的发展历史 从遗传学史的角度看，基因概念大致分以下几个阶段： 1. 孟德尔“遗传因子” — 生物性状遗传的符号 1865年，孟德尔用豌豆作杂交试验提出分离定律和自由组合定律 在1866年，他提出遗传因子（hereditary factor）的概念，认为性状是由遗传因子负责传递的。 遗传因子是颗粒性的，在体细胞里成双存在，在生殖细胞内成单存在。 实质“遗传因子”只是代表决定某个性状遗传的抽象符号。 2. 基因 — 位于染色体上的遗传功能单位 1909年，丹麦生物学家W．Johannsen根据希腊文“给予生命”之义，创造了基因（gene）一词，用来表述孟德尔所说的遗传因子，即那些决定生物体性状并能遗传到后代的物质。 摩尔根对果蝇的研究发现了新的遗传的连锁交换定律，将特定基因与某一条特定染色体上的特定位置联系起来，赋予了基因以物质的内涵。 1926 年 ，morgan 发表的《基因论》 基因在染色体上呈线性排列，它们在减数分裂和受精过程中的行为与孟德尔定律完全一致。 2.1 等位基因 一对同源染色体统一基因座上的一对基因称为一对等位基因（allele）。 二倍体细胞每一个基因是成对存在的，每一对基因分别来自双亲的染色体的同一位置上，这个位置称为基因座（locus）。 等位基因之间有相互作用。如完全显性，不完全显性等。 非等位基因之间也存在相互作用。 2.2 复等位基因 在某一种生物的群体中，每一个基因座上可以有两个以上的等位基因，这就是复等位基因（multiple allele）。 例如人类的血型就是由IA,IB,i 3个复等位基因决定的，这几个基因各自编码特定的红细胞表面抗原。 3. 基因的物质基础 4. 顺反子 — 一个基因一条多肽 1957年Seymour Benzer以T4噬菌体为材料，在DNA分子水平上研究基因内部的精细结构，提出了顺反子（cistron）的概念。 指编码一个蛋白质的全部组成所需信息的最短片段，即一个基因。 有经典的基因概念认为基因既是一个重组单位，突变单位又是一个功能单位。而顺反子的概念认为基因仅是一个功能单位，基因内部的碱基对才是重组单位和突变单位。 5. 操纵子 — 遗传信息传递和表达调控的统一体 1961年，法国遗传学家F.Jacob和J.Monod提出了大肠杆菌乳糖操纵子模型，又丰富了基因概念的内容。 1937年，J.Monod发现大肠杆菌在含有葡萄糖、乳糖做为碳源的培养基上生长时，细菌优先使用葡萄糖，当葡萄糖耗尽，经短时间的适应，细菌即可利用乳糖来生长增殖。即：大肠杆菌二阶段生长现象。 实验测得：大肠杆菌在富含葡萄糖、乳糖做为碳源的培养基上生长时，其体内的“半乳糖苷酶”（能够催化乳糖分解为半乳糖和葡萄糖）活性迅速升高。 1961年，F.Jacob和J.Monod 对上述现象进行了一系列研究，发表了“蛋白质合成中的遗传调节机制”一文，提出操纵子学说(operon theory ) 。 四年后的1965年,两人荣获诺贝尔生理学与医学奖。 5.2 操纵子的概念 5.3 大肠杆菌乳糖操纵子模型 乳糖酶的诱导生成 大肠杆菌乳糖操纵子模型 　　　细菌中的cAMP含量与葡萄糖的分解代谢有关，当细菌利用葡萄糖时，cAMP含量低；当环境中无葡萄糖时，cAMP含量升高。 在启动子上游有调节基因，编码调控蛋白CAP （降解物基因活化蛋白），无活性。 cAMP（诱导剂）可与CAP特异结合，形成cAMP-CAP，使CAP活化。 活化的cAMP-CAP与启动子上游CAP位点特异结合。促进RNA聚合酶与启动子结合，增强转录水平。 细菌在只含有葡萄糖的培养基上生长时， 1ac操纵子阻遏，结构基因不表达； 当细菌在含有葡萄糖和乳糖的培养基上生长时，由于乳糖的存在，使1ac操纵子去阻遏，但由于Plac是弱启动子，1ac操纵元开放表达水平很低； 此时，细菌优先利用环境中的葡萄糖，当葡萄糖用尽，细菌产生大量的cAMP，活化CAP，进而 加强转录活性，产生足够的乳糖酶，使细菌可以充分利用乳糖生长。 结论：lac操纵元的强诱导既要有乳糖存在，又要无葡萄糖利用。通过这种机制，细