第二十章癌基因、抑癌基因与生长因子11级临床医学.pptVIP

（一）视网膜母细胞瘤基因（Rb基因） Rb是一种肿瘤抑制基因。最初发现于儿童的视网膜母细胞瘤（retinoblastoma），控制着成视网膜C的生长发育以及视觉C的分化。Rb基因一旦失活或先天性缺失，成视网膜C则出现异常增殖，形成视网膜母细胞瘤。 Rb基因的表达产物是一种转录因子，可控制细胞进入分裂过程。 Rb基因是世界上第一个被克隆和完成全序列测定的抑癌基因。 Rb基因定位于染色体13q14（13号染色体长臂1区4带）。表达产物为928个氨基酸组成的DNA结合蛋白，分子量约105kDa，称为P105-Rb。 　　 Rb蛋白在细胞核中以活化的脱磷酸化和失活的磷酸化的形式存在。 活化的（脱磷酸化的）Rb蛋白对于细胞从G0/G1期进入S期有抑制作用。当细胞受到刺激开始分裂时，Rb蛋白被磷酸化失活，使细胞进入S期。当细胞分裂成两个子细胞时，失活的（磷酸化的）Rb蛋白通过脱磷酸化再生使子细胞处于G1期或G0的静止状态。 如果由于点突变或13q14的丢失而使Rb基因失活，则Rb蛋白的表达就会出现异常，细胞就可能持续地处于增殖期，并可能由此恶变。 脱磷酸化的Rb蛋白在Go，G1期与E-2F(一种转录因子)结合，抑制E-2F的活性; 在G1/S期Rb被磷酸化失活而释放出E-2F，促进蛋白质的合成，细胞立即进入增殖阶段。 当Rb基因发生缺失或突变，丧失结合、抑制E-2F 的能力，于是细胞增殖活跃，导致肿瘤发生。 G0 G1期 Rb蛋白（脱磷酸化） E-2F S期 E-2F DNA mRNA DNA P Rb蛋白 (转录因子) Rb基因作用机制 （二）P53(基因) P53基因是一种抑癌基因，其表达产物为转录因子（P53蛋白），可抑制细胞分裂、增殖。一旦发生突 变，细胞分裂失去节制，可发生癌变，人类癌症中约有一半是由于该基因发生突变失活。 因编码一种分子质量为53 kDa的蛋白质而得名。 人类 P53基因定位于17号染色体短臂(17P13.1) （17号染色体短臂1区3带1亚带）,16-20Kb长，由11个 外显子和10个内含子组成,编码p53蛋白；p53蛋白的正常功能是调控细胞增殖。 现在已经证明，P53基因是迄今发现与人类肿瘤相关性最高的基因， p53蛋白是人体内最有效的对抗肿瘤的自然防御物。 现在关于p53的研究已经付诸实用了，中国已经批准了用于人类癌症的基因治疗。 在短短的十多年里，人们对 P53基因的认识经历了癌蛋白抗原，癌基因到抑癌基因的三个认识转变，现已认识 到，野生型P53基因是一种抑癌基因，它的失活对肿瘤 形成起重要作用.而引起肿瘤形成或细胞转化的P53蛋白是P53基因突变的产物，是一种肿瘤促进因 子，它可以消除正常P53的功能。 P53抑癌基因在正常组织中主要有三大功能： 1.作为细胞周期检查点(checkpoint): (1)即细胞受损时，DNA损伤可诱导p53基因的表达，使Rb不能磷酸化，从而阻碍了E-2F的释出，使细胞不能进入S期。这样，损伤细胞则停滞在G1期，为细胞DNA的修复创造条件。 (2)p53可上调p21的表达: P21基因定位于6P21.2，编码21KD的蛋白。 p21蛋白可直接、间接与E-2F结合同时也使RB不能被磷酸化，从而阻止转录因子E-2F解离；从而抑制了DNA复制及细胞周期运转，将细胞周期阻滞在G1/S期。 2.诱导凋亡 :当细胞DNA损伤严重不能修复时，p53会诱导细胞进入凋亡途径。 3.抑制肿瘤血管的生成。其机制可能是p53 通过抑制血管内皮生长因子（VEGF）的作用而实现的。 P53蛋白 解链酶 复制因子A P21蛋白 细胞停滞于G1期 细胞调亡 酸性区 核心区 碱性区 P53蛋白 DNA损伤 P21基因 P53蛋白 抑 制 P53蛋白 成功修复 修复失败 P53基因突变不仅失去野生型p53抑制肿瘤增殖的作用，而且突变本身又使该基因具备癌基因功能。 突变的P53蛋白与野生型P53蛋白相结合，形成的这种寡聚蛋白不能结合DNA，使得一些癌变基因转录失控导致肿瘤发生。 生长因子Growth Factors 第三节 生长因子(growth factor) 一、概述 通过质膜上特异的受体，将信息传递至细胞内部，调节细胞生长与增殖的多肽类物质。 内分泌 (endocrine) 旁分泌 (paracrine) 自分泌 (autocrine) 作用模式 ： 产生相应第二信使 胞内相关蛋白质被磷酸化 与膜受体结合 酪氨酸激酶活化 蛋白激酶活化 核内转录因子活化 基因转录 与胞内受体结合 生长因子 - 受体复合物，活化相关基因 二、生长因子作用机制 在某些生理或病理条下，细胞接受到某种 信号所触发的并按一定程序缓慢死亡的过程。 诱导因素：野生型p53基因 抑制因素