第三章外源化学物在体内的生物转化.pptVIP

第三章外源化学物在体内的生物转化 陈 秉 劳卫环卫教研室 2009. 3 第一节、生物转化概述 第二节、Ⅰ相反应 第三节、Ⅱ相反应 第四节、影响生物转化的因素 一、生物转化和毒物代谢酶： 生物转化（biotransformation）：指外源化学物在体内经过 一系列化学变化并形成其衍生物以及分解产物的过程。 代谢产物(metabolites)：生物转化的产物。 主要担负生物转化的器官是肝脏。其他器官如肾脏、小肠、肺脏和皮肤等的生物转化能力明显低于肝脏。 生物转化的意义：水溶性增加、毒性降低 代谢解毒(metabolic detoxication)：经生物转化大部分外源化学物的代谢产物，毒性降低，易于排出体外，此为解毒反应。 代谢活化(metabolic activation)：经生物转化其毒性被增强的现象。生成亲电子剂、自由基、亲核剂、氧化还原剂。 生物转化酶的基本特征： 广泛的底物特异性 某些酶具有多态性 具有立体选择性 有结构酶和诱导酶之分 毒物代谢酶的分布： 肝脏：不同组织对外源化学物生物转化能力的显著区别对于解释化学物损伤的组织特异性具有重要的毒理学意义。 内质网（微粒体）或脂质的可溶部分（胞浆） Comparing Phase I Phase II 二、Ⅰ相反应： Ⅰ相反应(phase Ⅰ biotransformation)指经过氧化、还原和水解等反应使外源化学物暴露或产生极性基团，如-OH、-NH2、-SH、-COOH等，水溶性增高并成为适合于Ⅱ相反应的底物。 亲电子剂的形成 ? 微粒体混合功能氧化酶 (micrososmal mixed function oxidase, MFO)，又称微粒体单加氧酶系或细胞色素P-450酶系 微粒体（Microsome） 内质网在细胞匀浆过程中形成的碎片，并非独立独立的细胞器。 内质网分为粗面和滑面两种，所形成的微粒体也有粗面和滑面两种，都含有混合功能氧化酶，但后者活力更强。 微粒体的基本组成 ? 血红素蛋白类 cyt P-450、cyt b5均含 有铁卟啉的结构， 具有传递电子功能 ? 黄素蛋白类 NADPH- cyt P-450还原酶 和NADH- cyt b5还原酶，主要是传递电 子并供电子 ? 磷脂类 促进上述两类酶相互作用，具 体功能是对膜上各蛋白酶起固定作用， 促进底物的羟化反应或增强外源性化学 物与cytp450的结合作用 第二节 Ⅰ相反应 P-450催化的总反应： RH+O2+NADPH+H+ ROH+H2O+NADP+ Cyt P450催化下面几类氧化反应 ? 脂肪族或芳香族碳的羟基化 ? 双键的环氧化作用 ? 杂原子（S-、N-、I-）氧化和N－羟基化 ? 杂原子（O-、S-、N-和Si-）脱烷基作用 ? 氧化基团的转运 ? 酯的裂解 ? 脱氢作用 Fig. 2: N-dealkylation or N-demethylation Fig. 3: O-dealkylation Fig. 4: Aromatic hydroxylation Fig. 5a: Thioether oxidation - initially produces a sulfoxide Fig. 5b: Thioether oxidation - the sulfoxide can be conjugated with glutathione or further oxidized (Figure 5c) Fig. 5c: Thioether oxidation - the sulfoxide is converted to a sulfate Fig. 6: β-oxidation ?非微粒体混合功能氧化酶催化的氧化反应：在肝组织胞液、血浆和线粒体中，有一些专一性不太强的酶，可催化某些外来化合物的氧化与还原，例如醇脱氢酶，醛 脱氢酶、过氧化氢酶、黄嘌呤氧化酶等。 （二）还原反应 毒物在体内可被还 原酶催化还原，在 哺乳动物组织还原 反应不活跃，但在 肠道细胞内是活跃的。 还原反应类型： ? 硝基和偶氮还原 ? 羰基还原反应 ? 二硫化物、硫氧化 物和N-氧化物还原