医学生物化学及分子生物学第八版课件全套19-第十九章细胞信号转导的分子机制.ppt

MAPK通路 JAK-STAT通路 Smad通路 PI3K通路 NF-κB通路 （二）几种常见的蛋白激酶偶联受体介导的信号转导通路 1. MAPK通路 以丝裂原激活的蛋白激酶（MAPK）为代表的信号转导通路称为MAPK通路，其主要特点是具有MAPK级联反应。 MAPK至少有12种，分属于ERK家族、p38 MAPK家族、JNK家族。 Ras/MAPK通路 表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）是一个典型的受体型PTK。 Ras/MAPK通路是EGFR的主要信号通路之一。 表皮生长因子受体作用机制： EGFR介导的信号转导过程 2. JAK-STAT通路 许多细胞因子受体自身没有激酶结构域，与细胞因子结合后，受体通过蛋白酪氨酸激酶JAK（Janus kinase）的作用使受体自身和胞内底物磷酸化。 JAK的底物是信号转导子和转录活化子（signal transducer and activator of transcription，STAT），二者所构成的JAK-STAT通路是细胞因子信息内传最重要的信号转导通路。 JAK为非受体型蛋白酪氨酸激酶，与细胞因子受体结合存在。 细胞因子通过受体将JAK激活，活化后的JAK使STAT磷酸化。 STAT既是信号转导分子，又是转录因子。磷酸化的STAT分子形成二聚体，迁移进入胞核，调控相关基因的表达，改变靶细胞的增殖与分化。 细胞内有数种JAK和数种STAT的亚型存在，不同的受体可与不同的JAK和STAT组成信号通路，分别转导不同细胞因子的信号。 γ干扰素（IFN-γ）是通过JAK1/JAK2-STAT1通路传递信号： ① IFN-γ结合受体并诱导受体聚合和激活； ② 受体将JAK1/JAK2激活，JAK1和JAK2为相邻蛋白，从而相互磷酸化，并将受体磷酸化； ③ JAK将STAT1磷酸化，使其产生SH2结合位点，磷酸化的STAT分子彼此间通过SH2结合位点和SH2结构域结合而二聚化，并从受体复合物中解离； ④ 磷酸化的STAT同源二聚体转移到核内，调控基因的转录。 JAK-STAT信号转导通路 3. Smad通路 转化生长因子β（TGF-β）受体可激活多条信号通路，其中以Smad为信号转导分子的通路称为Smad通路。 与STAT分子一样，Smad分子既是信号转导分子，又是转录因子。 TGF-β受体主要有Ⅰ型和Ⅱ型，激活后都具有丝/苏氨酸蛋白激酶活性。 TGF-β同时结合2个Ⅰ型受体和2个Ⅱ型受体，形成异四聚体，Ⅱ型受体被激活，其激酶活性将Ⅰ型受体磷酸化并活化；Ⅰ型受体将Smad2和Smad3磷酸化；磷酸化的Smad2和Smad3与Smad4形成三聚体转移至细胞核内，结合于Smad结合元件，调节基因表达。 TGF? 受体介导的信号转导通路 4. PI3K通路 磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K或PI-3K）是一种重要的信号转导分子。 配体与受体结合后，PI3K通过其p85亚单位与活化的受体结合，使其p110亚单位被受体磷酸化而活化。PI3K可催化PIP3的产生。 PIP3产生后，通过结合蛋白激酶B（PKB）的PH结构域，将其锚定于质膜而活化。 PKB是原癌基因c-akt的产物，故又称为Akt。PKB可磷酸化多种蛋白，介导代谢调节、细胞存活等效应。 PI3K介导的许多效应都与PKB/Akt有关，因此，这条信号转导通路又常称为PI3K-Akt通路或PI3K-PKB通路。 5. NF-?B通路 NF-?B是一种几乎存在于所有细胞的转录因子，广泛参与机体防御反应、组织损伤和应激、细胞分化和凋亡以及肿瘤生长抑制等过程。 肿瘤坏死因子受体（TNF-R）、白介素1受体等重要的促炎细胞因子受体家族所介导的主要信号转导通路之一是NF-?B（nuclear factor-?B，NF-?B）通路。 NF-?B 信号转导通路 信号转导的基本规律和复杂性 The basic rule and complexity of signal transduction and 第四节 一、各种信号转导机制具有共同的基本规律 （一）信号的传递和终止涉及许多双向反应 （二）细胞信号在转导过程中被逐级放大 （三）细胞信号转导通路既有通用性又有专一性 二、细胞信号转导复杂且具有多样性 （一）一种细胞外信号分子可通过不同信号转导通路影响不同的细胞 （二）受体与信号转导通路有多样性组合 （三）一种信号转导分子不一定只参与一条通路的信号转导 （四）一条信号转导通路中的功能分子可影响和调节其他通路 （五）不同信号转导通路可参与调控相同的生物学效应 （六）细胞内的特殊事件也可以启动信号转导或调节信号转导 细胞信号转导异常与疾病 The Abnormal o