医学遗传学16遗传与肿瘤发生.pptVIP

16 遗传与肿瘤Cancer Genetics （2）Polymorphisms-CYP1A1 吸烟为肺癌的主要诱因，但肺癌易感性也与遗传因素有关， AHH（Aryl Hydrocarbon Hydroxylase,芳烃化酶）诱导活性与肺癌易感性相关。（多环碳氢化合物→环氧化物, Hydrocarbon→epoxide ） 4 Chromosomal Aberrant 大多数恶性肿瘤细胞的染色体为非整倍体(Aneuploid)，而且在同一肿瘤内染色体数目波动的幅度较大。 在肿瘤细胞内常见到结构异常的染色体 如果一种异常的染色体较多地出现在某种肿瘤的细胞内，就称为标志染色体（marker chromosome）。 肿瘤特异的染色体标志 视网膜母细胞瘤的i（6p）、del（13）（q14.1）Burkitt淋巴瘤的t（8;14）（q24；q32） 视网膜母细胞瘤的13q14- 甲状腺瘤的inv（10）（q11q21） 脑膜瘤的22q-或-22， CML急性变呈现的+8和17q+ 急性白血病的-7或+9，Wilms瘤的11p中间缺失（11p13→p14） 结肠息肉的+8或+14， 细胞肺癌3p中间缺失（3p14→p23） 肺腺癌与肺鳞癌中6q-（6q23→qter） 黑色素瘤中的+7或+22 鼻咽癌的t（1；3）（q41；p11） 乳腺癌中的涉及1q的易位等。 5 Hereditary Syndrome 共济失调性毛细血管扩张症 Bloom综合征 着色性干皮病 Fanconi贫血症 例如：Werner Syndrome 成年后就会急剧老化，表现出在许多癌症 癌基因（oncogene） 能够使细胞发生癌变的基因统称为癌基因。 原是正常细胞中的一些基因，是细胞生长发育所必需的。一旦这些基因在表达时间、表达部位、表达数量及表达产物结构等方面发生了异常，就可以导致细胞无限增殖并出现恶性转化。 1 Virus-oncogene 早在上世纪初（1911年）Peyton Rous 便报道了将鸡肉瘤的无细胞滤液注射给鸡后，可诱导发生肉瘤，说明无细胞滤液中的感染颗粒是引起 Rous鸡肉瘤的原因，这种感染性颗粒后来被证实是逆转录病毒(Retrovirus，RNA病毒）。 1971年美国的分子遗传学家H．M．特明发现了致癌的RNA病毒中存在着与致癌直接有关的核苷酸序列，同时他在上述病毒中又发现了（Reverse-Transcriptase）反转录酶，于是提出了原病毒假说，认为RNA病毒通过反向转录和正向转录以及与宿主细胞DNA发生交换或重组，能形成癌基因。 病毒癌基因（virus oncogene，v-onc）就是指一类存在于肿瘤病毒中，能使宿主细胞发生恶性转化的基因。 癌基因（oncogene） 病毒癌基因（viral oncogene，v-onc） 细胞癌基因（cellular oncogene，c-onc） 原癌基因（proto-oncogene，pro-onc） 二、原癌基因的突变与肿瘤发生 点突变(Point Mutation） 原癌基因中由于单个碱基突变而改变编码蛋白的功能，或使基因激活并出现功能变异。 例如：膀胱癌细胞系的ras癌基因第12位密码子GGC突变为GTC，使甘氨酸变为缬氨酸。 染色体易位（Translocation) 由于染色体断裂与重排导致细胞癌基因在染色体上的位置发生改变，并使其激活及具有恶性转化的功能。 基因扩增(Gene Amplification) 如在40％的神经母细胞瘤细胞中，N-myc原癌基因被扩增了200倍以上。这种基因扩增被认为可产生原癌基因的过量表达。 病毒诱导与启动子插入 （Insertion） 原癌基因附近一旦被插入一个强大的启动子, 如逆转录病毒基因组中的长末端重复序列（long terminal repeat sequence，LTR），也可被激活。 肿瘤抑制基因（Recessive oncogene） 肿瘤抑制基因也称抑癌基因或隐性癌基因。 遗传性肿瘤与散发性肿瘤的比较及 二次突变假说的解释 三、基因杂合性丢失与肿瘤发生 肿瘤的多步骤发生 The End 细胞杂交试验 正常细胞 肿瘤细胞 非肿瘤型杂交细胞 杂交融合 肿瘤细胞1 肿瘤细胞2 杂交融合 非肿瘤型杂交细胞 正常细胞 失去某些基因 肿瘤细胞 Rb基因比较大，位于人13号染色体q14，定位于核内，有磷酸化和非磷酸化两种形式，非磷酸化形式称活性型，能促进细胞分化，抑制细胞增殖。 Rb基因对肿瘤的抑制作用与转录因子（E2F）有关。E2F是一类激活转录作用的