第四章手性药物制备技术1课件.pptVIP

第四章 手性药物的制备技术 主 要 内 容 第一节 概 述 例三：左氟沙星（Levofloxacin，4-4） 2.手性药物的地位与发展趋势 美国食品和药品管理局（FDA）在1992年发布手性药物指导原则，要求所有在美国申请上市的外消旋体新药，生产商均需提供报告说明药物中所含对映体各自的药理作用、毒性和临床效果。如果申请上市的混旋体药物的化学结构中含有一个手性中心，开发者就得做三组（左旋体、右旋体和外消旋体）药效学、毒理学和临床等试验。 （二）手性药物的分类 对映体之间有相同的某一药理活性，且作用强度相近 对映体具有相同的活性，但强弱程度有显著差异 对映体具有相同的活性，但强弱程度有显著差异 （1）一个对映体具有治疗作用，而另一个对映体仅有副作用或毒性 （2）对映体活性不同，但具有“取长补短、相辅相成”的作用 （3）对映体存在不同性质的活性，可开发成两个药物 （4）对映体具有相反的作用 二、手性药物的制备技术 三、影响手性药物生产成本的主要因素 第二节 外消旋体拆分 一、结晶法拆分外消旋混合物 二、结晶法拆分非对映异构体 三、对映异构体的动力学拆分 四、色谱分离与拆分新技术 2、选择或设计拆分剂的原则 （1）在加热、强酸或强碱条件下，拆分剂化学性质稳定，不发生消旋化。 （2）拆分剂结构中若含有可形成氢键的官能团，有利于相应的非对映异构体盐形成紧密的刚性结构。 （3）一般情况下，强酸或强碱型拆分剂的拆分效果优于弱酸或弱碱型拆分剂。 （4）拆分剂的手性碳原子离成盐的官能团越近越好。 （5）合成拆分剂的优点是两个对映体都能得到。 （6）拆分剂可回收，且回收方法简单易行。 （7）同等条件下应优先考虑低分子量拆分剂，这是因为低分子量拆分剂的生产效率高。 3、拆分参数 一个拆分剂的拆分能力可以用拆分参数S表示，S 等于产物的化学收率K（收率50%时，K=1） 和光学纯度t（光学纯度100%时，t=1）的乘积。因为拆分的化学收率最大为50%，得到拆分的手性化合物光学纯度最大为100% ，所以S最大为1。根据式4-2，S与p和n盐的溶解度差别有关。 （三）结晶法拆分非对映异构体的新技术 1、特制的拆分剂——一个发展方向 2、相互拆分—— 拆分剂的两个对映异构体均可以得到，那么可以运用Marckwald原理，向第一次拆分后的母液中加入拆分剂的另一个对映异构体，即可得到另一个异构体产物。 3、用少于1当量的拆分剂进行拆分——理论上，利用形成非对映异构体进行外消旋体的拆分时，只有其中的一个立体异构体的结晶从溶液中析出。因此有可能利用1/2当量的拆分剂来完成经典拆分，这种改进称为半量方法。 （四）非对映异构体盐的不对称转化 理论上，通过非对映异构体结晶法进行拆分，所得目标对映体的量最多是消旋体量的一半，收率低于 50%，若在结晶过程中留在溶液中的非对映异构体自发地发生差向异构化，即发生非对映异构体的互变，整个过程构成了非对映异构体混合物结晶诱导的不对称转化过程，理论收率可能提高到100%。 结晶法拆分非对映异构体的发展方向是实现拆分过程的合理设计，也就是将拆分剂的分子结构与拆分能力定量地联系起来。将计算机技术与结晶法拆分技术有机地结合起来，可望从已知的晶体结构推测拆分剂的拆分能力，并定量地表示晶体结构与拆分能力之间的关系。然而，拆分剂的设计比药物设计还要复杂，这是因为拆分剂的建立必须同时模拟出晶体的排列形式，这在某种程度上要远比模拟药物——受体相互作用复杂。 动力学拆分的特点一是过程简单，生产效率高；二是可以通过调整转化程度提高剩余底物的对映体过量。实际工作中，损失一点产率以获得高光学纯产物是经常采用的策略。 动力学拆分的不利之处是需要一步额外的反应，完成非目标立体异构体的消旋化。如果动力学拆分过程中实现非目标异构体自动消旋化，动力学拆分的最高产率为100% ，而不是50%，那么，动力学拆分可与其它拆分方法以及不对称合成相媲美。 1、HPLC法　 HPLC法包括直接法和间接法。直接法的分离原理是手性药物对映体之一与手性固定相或手性流动相之间发生分子间的三点作用，同时另一对映异构体则发生两点作用，形成暂时的非对映异构体的结合物质，前者较后者稳定，通过洗脱使两对映异构体分离；直接法的优点是在分离前不需要进行衍生化反应，可根据手性固定相和手性流动相选择不同溶剂体系作流动相。 * * 第一节 概述 第二节 外消旋体拆分 第三节 利用前手性原料制备手性药物 第四节 利用手性源制备手性药物 （一）、手性药物 1、手性和手性药物 手性：物体与镜像不能重叠的特征。 构型标记法：R/S标记和D/L标记 手性药物：以单一立体异构体存在并