以生物路径丛概念从事复杂疾病之基因分析.pdfVIP

科技 science topics 专题       以生物路径丛概念从事复杂 疾病之基因分析 在后基因体时代，基因芯片  (microarray)  的出 复杂疾病具异质性、多源性 现让研究人员得以宏观的视野来探讨分子机转。在 以肥胖为例，在2004 年Dr. Perusse1 的研究发 许多努力和资源投入到寻找新的疾病基因后，许多 现：与人类肥胖相关的 113 个候选基因  (candidate  单基因疾病已成功地找出致病基因。然而，在复杂 gene) 在50 个全基因扫描研究中，仅有 18 个基因 疾病  (例如高血压、糖尿病及一些常见癌症)  的研 在五个以上的研究提出一致的正面相关报导。另 究上，收获却不如期待中的丰富。大多数复杂疾病 外，2005 年Dr. Agarwal2  的评论提到  (如图一所示)， 的研究中都可找出分布在不同染色体上的致病基 25 个高血压基因在不同的连结或关联性研究中，有 因，但其与疾病仅有小至中等的连结  (linkage) 或关 9 个基因在连结性研究中负面相关的报导多于正面 联性  (association)，且只有极少数的致病基因能在 相关的报导。而 25 个基因中，多数在关联性研究 大量人口资料中，仍对疾病的连结或关联性具有显 中正面相关和负面相关的报导不相上下。  着性。目前从复杂疾病研究找到的致病基因，大多 文献中将复杂疾病的致病基因在跨研究间缺 数在跨研究的报告中皆不具重现性。  乏重复性的现象，归纳出了几点解释。其中一个最 图一  2005 年Dr. Agarwal 的评论中针对25 个高血压基因在不同的连结或关联性研究中的统计报导 1 华联快讯 2011.12 科技 专题       广为接受的看法是这些多因子疾病的异质性  是多种表型类似，但起源（基因）不同的病征组合。 (heterogeneous) 。另外，因在不同研究中，对各种 这个概念虽曾在文献中被提出过，但科学家所使用 表型  (phenotype，如血压、血糖)  定义上的不同和 的简化表型方法并不尽理想。譬如在精神疾病领 量测的不精确、对环境危险或保固因子  (如抽烟量， 域，许多学者提出  ”endophenotype”，也就是「内 对污染物的摄取量)  的不同暴露程度以及不同人口 在生物表型」这个概念。但他们所提出的操作方法， 之间基因背景的差异等因素，皆会遮蔽、加强或改 仅只是简单化（或减化）表型，譬如：以解剖学、 变基因的作用并造成不同程度的疾病外显率  影像学