新药设计的一般方法-PoweredBySiteEngine.pdfVIP

新药设计的一般方法 北京大学环境学院 修远 摘要：本文大致介绍了新药的创制流程并较为详细的讨论了其中先导物的发现以及优化两个 步骤。并列举了大量新药实例来说明这些步骤中所用的原理、方法、手段以及作用等。 关键字：新药创制、药物设计、方法模型、新技术 1 新药的创制流程 新药的创制是一项系统工程，总的来说包括研究与开发两个阶段。这两个阶段是相继发 生又互相联系的。区分两个阶段的标志是候选药物的确定，即在确定候选药物之前为研究阶 段，确定之后的工作为开发阶段。所谓候选药物是指拟进行系统的临床前试验并进入临床研 究的活性化合物。 研究阶段包括四个重要环节，即靶标的确定，模型的建立，先导化合物的发现，先导化 合物的优化。 1.1 靶标的确立 确定治疗的疾病目标和作用的环节和靶标，是创制新药的出发点，也是以后施行的各种 操作的依据。药物的靶标包括酶、受体、离子通道和核酸等。作用于不同的靶标的药物在全 部药物中所占的比重是不同的。以2000 年为例，在全世界药物的销售总额中，酶抑制剂占 32.4%，转运蛋白抑制剂占 16.0%，受体激动剂占9.1%，受体拮抗剂占 10.7%，作用于离子 通道的药物占 9.1%等等。目前，较为新兴的确认靶标的技术主要有两个。一是利用基因重 组技术建立转基因动物模型或进行基因敲除以验证与特定代谢途径相关或表型的靶标。这种 技术的缺陷在于，不能完全消除由敲除所带来的其他效应（例如因代偿机制的启动而导致的 表型的改变等）。二是利用反义寡核苷酸技术通过抑制特定的信使 RNA 对蛋白质的翻译来 确认新的靶标。例如嵌入小核核糖核酸（snRNA）控制基因的表达，对确证靶标有重要作用。 1.2 模型的确立 靶标选定以后，要建立生物学模型，以筛选和评价化合物的活性。通常要制订出筛选标 准，如果化合物符合这些标准，则研究项目继续进行；若未能满足标准，则应尽早结束研究。 一般试验模型标准大致上有：化合物体外实验的活性强度；动物模型是否能反映人体相应的 疾病状态；药物的剂量（浓度）——效应关系，等等。可定量重复的体外模型是评价化合物 活性的前提。近几年来，为了规避药物开发的后期风险，一般同时进行药物的药代动力模型 评价（ADME 评价）、药物稳定性试验等。 1.3 先导化合物的发现 新药研制的第三步是先导化合物的发现。所谓先导化合物（leading compound），也称新 化学实体（new chemical entity，NCE），是指通过各种途径和方法得到的具有某种生物活性 或药理活性的化合物。因为目前的知识还不足以渊博到以足够的受体机制指导药物设计以使 药物的合成不必使用预先已知的模型，所以，先导化合物的发现，一方面有赖于以上两步所 确定的受体和模型，另一方面也成为了整个药物研发的关键步骤。一般来说，先导化合物主 要有如下几个来源：对天然活性物质的挖掘、现有药物不良作用的改进以及药物合成心中间 体的筛选等。目前，主要有两个获得新的先导化合物的途径。一是广泛筛选，这种毫无依据 的方法在实际操作上其实是比较有效的。过去半个多世纪以来，由于这个原因，先导化合物 的发现随机性很强，如从煤焦油中分离出的苯酚被发现具有抗菌作用因而被开发成为一系列 诸如萨罗的抗生素；又如对染料中间体的筛选发现了苯胺以及乙酰苯胺具有解热镇痛作用， 经改造得到了非那西丁和乙酰氨基酚等。近二十年来，计算机预筛被用于这一过程，大大加 快了研究进程。另外，先导化合物的合理设计近年来也越来越成为这一领域的热点。所谓合 理设计，是指根据已知的受体（或受体未知但有一系列配体的构效关系数据）进行有针对性 的先导化合物设计，这种方法有别于一般普遍筛选的显著特点在于目的性强，有利于各种构 效理论的进一步发展，因此前途十分广阔。 1.4 先导化合物的优化 由于发现的先导化合物可能具有作用强度或特异性不高、药代动力性质不适宜、毒副作 用较强或是化学或代谢上不稳定等缺陷，先导化合物一般不能直接成为药物。因此有必要对 先导化合物进行优化以确定候选药物，这是新药研究的最后一步。简要地说，先导化合物的 优化就是基于相似性原理制备一系列化合物，评价其全面的构效关系以对其物理化学及生物 化学性质进行优化。优化后再进行体内外活性评价，循环反馈，最终获得优良的化合物—— 候选药物（drug candidate） 新药的开发无论是投资还是耗时都远远多于新药的研究，主要原因是社会对新药安全性 的日益严格的要求。开发