中国药科大学中药新药与保健品开发.ppt

思考题： 1、中药传统剂型与现代机型的分辨？ 2、药物剂型已经发展到了第几代？ 3、中药复方的合提（取）与分提（取）应该以什么为依据？ 4、影响药物稳定的三个因素是什么？ 5、有哪三种主要的首过效应？ 6、有那四个因素影响到药物剂量？ 7、影响剂型与处方的因素有哪三个？ 8、中间体的制备工艺有那五方面的影响？ 五、设计方案 （一）系统筛选法 (1)处方 藿香、淫羊藿 (2)功能主治 温阳化浊，通脉止痛。用于阳气不足，湿浊内阻，心脉瘀滞，胸痹心痛. (3)研究目的 据现代研究报道，淫羊藿与藿香都有很强的钙离子通道阻滞作用，两药合用作用更强。为此拟将两味药物组成复方，研制一个二类中药钙拮抗剂。以下分两部分介绍该项目的研究思路。 第一部分 有效部位的研究 1、筛选有效浸出物 （1）样品的制备 1）工艺路线的筛选：考察两药是分煎还是合煎，为此，设计提取方案分为三组：①淫羊藿； ②藿香；③淫羊藿、藿香。 2）制样方法：采用系统溶剂法依次提取、分段制样(根据预试数据，拟定提取工艺条件)。 3）样品制备 ①淫羊藿样品制备：得ⅠA、ⅠB、ⅠC、ⅠD、ⅠE五个样品。②藿香样品制备：同Ⅰ操作，得ⅡA、ⅡB、ⅡC、ⅡD、ⅡE五个样品。③两药共提：同Ⅰ操作，得ⅢA、ⅢB、ⅢC、ⅢD、ⅢE又五个样品。④分煎物按比例混合物：ⅣA、ⅣB、ⅣC、ⅣD、ⅣE。 （2）筛选方法 用45Ca跨膜流量测定技术测定样品对钙离子通道的阻滞作用。 （3）试验与结果 如表3-1所示。 结论（假设）：实验结果表明，第一，Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ，Ⅳ都有钙离子通道阻滞作用，其中ⅠD、ⅡA、ⅡD、ⅢA、ⅢD、ⅣA、ⅣD作用明显；第二，ⅢA、ⅢD与ⅣA、ⅣD之间无显著差异；说明这两味药分提不影响疗效。为了方便成分分析，决定采用分别提取的方式。 （4）验证试验 1）制样：取淫羊藿100g用4倍量80%乙醇回流2次、每次1小时，制得ⅠD样品。 取藿香100g用4倍量石油醚回流2次，每次一小时；药渣干燥后，用4倍量80%乙醇回流2次，每次1小时，分别制得ⅡA、ⅡD样品。 配液：合并两药提取物，制得ⅡA、ⅣD两个样品。 2）验证：将ⅡA、ⅣD样品重复45Ca跨膜流量测定试验，结果与前述一致，表明淫羊藿的钙拮抗有效成分能溶于醇；藿香的钙拮抗有效成分一部分能溶于石油醚，另一部分能溶于醇。 2、分析有效浸出物 确定两种药的有效成分及有效组分 （1）分析有效浸出物 1）制样：选择合适的吸附剂，先用TLC摸索条件，后用柱色谱分离样品ⅠD、ⅡA、ⅡD，假设分离结果为：ⅠD得a、b、c、d、e五个样品；ⅡA得a、b、c、d、e、f六个样品；ⅡD得a、b、c、d四个样品。 2）将以上制得的15各组分样品：重复45Ca跨膜流量测定试验，筛选出各药有效组分。假设分离结果有效组分为ⅠDa、ⅠDc、ⅠDe；ⅡAb、ⅡAc、ⅡAe、ⅡAf；ⅡDa、ⅡDd。 3）验证试验：以上述条件重新制备上述9个有效组分，并重复45Ca跨膜流量测定试验。结果要可重现。 （2）确定有效成分 1）制样：选择适宜的分离方法（如柱色谱、高校逆流萃取等），分别将上述9个有效组分进行分离，分出单体，制成样品。 2）筛选 将各单体做45Ca跨膜流量测定试验，筛选出有效单体，并对每个有效单体进行如下研究：①测定结构。②研究各个成分的理化性质。③建立各个组分的含量测定方法。 3、有效部位制备工艺研究 本研究主要针对大生产可行性、可测成分之和达到50%以上，提高收得率等有关问题进行研究。需研究项目如下。 （1）提取 1）溶媒：生产上只能用无毒、不易燃、价廉、资源丰富的液体进行提取，一般用水、乙醇。藿香的石油醚提取为有效组分，这里需要提取工艺转换研究，因为藿香所含挥发油易溶于石油醚，而大生产中不可能采用这种有机溶剂，可用蒸馏法提油。①制样：取藿香6份(等量)，其中3份用石油醚提取，3份用蒸馏法提取挥发油。②比较：将两组6个样品做45Ca跨流量测定试验。假设试验结果两组作用无显著性差异，则该药可用蒸馏法提取挥发油。 2）提取工艺条件筛选：①评价指标 用确定的有效成分含量作提取（包括分离、纯化）工艺条件筛选的评价指标。②主要筛选项目 淫羊藿提取工艺：乙醇浓度、乙醇用量、提取时间以及提取次数。表头设计如表3-2所示，按正交试验表L9(34)安排实验。 表3-2 淫羊藿醇提正交试验表头设计 水平 因素：乙醇浓度（A）乙醇用量（B）提取时间（C）提取次数（D） 表3-3 蒸馏法提取藿香挥发油工艺正交试验表头设计 藿香蒸馏法提取挥发油工艺：加水量、浸泡时间、蒸馏时间。表头设计如表3-3所示，按正交试验表L9(34)安排实验。 水平 因素：加水量（A）浸泡时间（B）蒸馏时间（C） 3）分离精制工艺研究：目的有二，一