儿童肿瘤免疫治疗的临床研究进展.docVIP

儿童肿瘤免疫治疗的临床研究进展 过去的 40 年，儿童肿瘤的治疗取得了令人瞩目的成绩。但是，每年的死亡病例仍不在少数，肿瘤复发和治疗相关的并发症是主要原因。因此，对于难治和复发的恶性肿瘤，开 展免疫治疗不失为一挽救性策略。近年来肿瘤免疫治疗领域进展迅速，出现了许多新技术、新方法，临床试验正在开展，使之成为颇具前景的治疗儿童肿瘤的选择。 近期徐晓军等在中华儿科杂志发表文章将近年来该领域的临床研究进展综述如下。 一、基于单克隆抗体的靶向治疗 单克隆抗体通过识别肿瘤细胞表面的特异性肿瘤抗原，发挥抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用和补体依赖的细胞毒作用而增强机体的抗肿瘤能力。针对 CD20 的利妥昔单抗在治疗儿童恶性淋巴瘤的临床应用中取得了很好的疗效。 通 过 CD20 单抗和化疗的联合应用，儿童Ⅲ／Ⅳ期非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 的 3 年无事件生存率 (EFS) 可达到 95%，显示出此类药物的良好临床应用前景。目前针对儿童淋巴系统恶性肿瘤正在研发或处于临床试验阶段的单克隆抗体包括抗 CD19、抗 CD22、抗 CD25、抗 CD30、抗 CD33、抗 CD45、抗 CD52 单抗以及抗 CD3/CD19 双抗等。 CD19 是治疗 B 系肿瘤的重要靶点。ALL 患儿造血干细胞移植前后输注 CD19 单抗可明显降低肿瘤负荷，反应率在 50% 以上，且患儿耐受性良好。抗 CD3/CD19 双抗 blinatumomab 是将抗 CD3 和抗 CD19 的单链抗体偶联，从而使细胞毒性 T 淋巴细胞 (CTL) 和 CD19+ 的靶细胞通过该介质迅速连接到一起，让 CTL 发挥杀伤作用。 成人 NHL 和 ALL 患者对 blinatumomab 具有良好的反应性，可以达到 75% 以上的疾病缓解率。儿童方面，有病例报道 blinatumomab 的治疗可以使 ALL 移植后的复发病例获得完全缓解。而一项大规模的多中心研究表明，骨髓复发的 ALL 患儿通过 1-5 个疗程 blinatumomab 的治疗，47% 的骨髓复发病例可以达到骨髓细胞学和分子生物学缓解。 抗 CD22 单抗有望成为靶向治疗 B 系肿瘤的另一新药，第一代抗 CD22 免疫毒素 BL22（CD22 单抗与假单胞菌外毒素 A 偶联）在治疗儿童 ALL 和 NHL 方面耐受性良好，但患儿仅有短期的治疗反应，总体效果并不理想。第 2 代高亲和力 CD22 单抗免疫毒素治疗难治复发性的 CD22+ALL 和 NHL 的 I 期临床试验正在开展，中期结果表明其反应率达到 61%，其中 17% 的患者可以达到完全缓解。 CD30 单抗药物偶联体 brentuximab vedotin 治疗难治复发霍奇金淋巴瘤及间变大细胞淋巴瘤可以达到 75% - 85% 的反应率和 34% 的完全缓解率，但存在外周神经病变等副作用，因此，2012 年，美国、德国等 6 个国家联合开展了一项全球性的利用 brentuximab vedotin 治疗儿童霍奇金淋巴瘤及间变大细胞淋巴瘤的Ⅰ／Ⅱ期临床试验，目前该临床试验仍在进行中。 在实体肿瘤方面，利用抗双唾液 酸神经节苷脂 GD2 抗体治疗小儿神经母细胞瘤 (NB) 的研究相对较为成熟。人鼠嵌合抗 CD2 单抗 ch14. 18 在早期的临床研究中即表现出一定的抗 NB 作用。联合粒细胞一巨噬细胞集落刺激因子和白介素 2（IL-2）后，抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用增强，但无明显不良反应。 近期，美国儿童肿瘤协作组比较了高危 NB 患者在自体干细胞移植后采用 ch14. 18 联合粒细胞一巨噬细胞集落刺激因子、IL-2 和 13 顺式维甲酸的四联维持治疗和单用 13 顺式维甲酸维持治疗的疗效。这一Ⅲ期临床试验结果表明，免疫治疗组的 2 年 EFS 较单用 13 顺式维甲酸组提高了 20%，1 岁以上的Ⅳ期 NB 的 2 年 EFS 亦从 42% 提高到 63%。 美国戴纳．法柏 (Dana-Farber) 癌症研究中心将 GD2 单抗与 IL-2 偶联治疗复发 NB，但患儿治疗反应差别大，毒副反应较大，患者可出现休克、呼吸衰竭等严重并发症。亦有研究采用偶联 GD2 抗体制成放射性单抗，然后通过鞘内给药的方式来治疗中枢神经系统 (CNS) 复发的 NB 病例，21 例患者中，17 例 CNS 的肿瘤细胞被清除，已经在 CNS 复发后存活 7-74 个月。 二、过继性 T 细胞免疫治疗 目 前，已经应用于临床的过继性 T 细胞免疫治疗手段主要包括：(1) 肿瘤浸润淋巴细胞输注治疗黑色素瘤和卵巢癌；(2)EB 病毒特异性的 T 细胞输注治疗 EB 病毒相关的肿瘤；(3) 基因修饰的 T 细胞输注治疗血液系统肿瘤和实体肿瘤。其中后两项在儿科肿瘤领域均有