中国海洋大学细胞生物课件19癌细胞与癌基因.pptVIP

第18章 癌细胞与癌基因 Chapter 18 Cancer Cells Oncogene 第一节 癌细胞的特性 第二节 癌的发生与致癌剂 第三节 癌基因学说的创立 RB等位基因突变在成视网膜瘤发生中的作用 (A)在遗传型中，儿童原携带的RB+和RB-2个等位基因分别各来自亲代的一方。 (B)在单发性成视网膜瘤中，儿童原遗传的是2个正常的RB+等位基因。 （自Lodish,H.,et al.,2004） 父本染色体上的正常Rb抑癌基因 母本染色体上的Rb位点发生突变 只有一个正常Rb抑癌基因拷贝的健康细胞： Rb抑癌基因失活的六个途径的模式图解 不分离 (染色体丢失) 不分离 和加倍 有丝分裂重组 基因转换 基因缺失 点突变 正常Rb抑癌基因消失的可能途径： RB基因几乎在所有细胞中都表达，其作用主要是在细胞分裂周期中起刹车作用。RB蛋白的作用是通过磷酸化和去磷酸化调节细胞周期活动。因而是一种细胞生长调节因子。 RB蛋白在各种细胞的核中很丰富，当细胞处于G0和G1期时，RB蛋白一直处于去磷酸化状态。去磷酸化RB蛋白具有活性，可同特定基因调节蛋白结合，抑制基因调节蛋白，使与细胞增殖有关的基因不能进行转录。 RB蛋白在细胞增殖信号传递途径中的作用示意图 RB蛋白磷酸化，失去活性，基因调节蛋白可不受抑制地激活靶基因的转录，引起细胞增殖。 在RB1基因发生突变而丧失功能时，基因调节蛋白得以激活，促进了DNA的复制，与细胞增殖有关的基因fos和myc高水平转录 由此可见，RB基因的功能与原癌基因的作用相反，抑制细胞增殖，故称抑癌基因。 成视网膜细胞瘤患者中有30％以上存在有染色体13q14.1缺失，其余的则具有各种突变形式，如缺失一个外显子、发生点突变等。 此外，在骨肉瘤、乳腺癌、膀胱癌和肺癌中RB抑癌基因亦往往失活。 p53基因的表达产物是一种基因调节蛋白(p53蛋白)，该蛋白对细胞周期的进程有调节作用。在一般情况下，细胞中很少有p53蛋白。 3、p53抑癌基因 p53基因是另一个研究得比较多的抑癌基因。 (1) DNA损伤是p53激活的诱因 DNA损伤可激活使p53蛋白磷酸化的激酶，p53蛋白的浓度和活性提高。 p53蛋白使细胞停留在G1期的作用机制示意图 当DNA发生损伤时，p53蛋白的含量和活性有所提高。激活的p53蛋白刺激p21基因转录，p21蛋白为CdK抑制蛋白。P21蛋白与S期周期蛋白-CdK复合物结合，抑制复合物的活性，使细胞周期停留在G1期。 停在G1期监控点 修复DNA 允许细胞有足够的时间修复DNA (2) p53蛋白也可诱导细胞凋亡 p21 在DNA无法正常修复时， p53蛋白也可诱导细胞凋亡 如果p53基因发生突变、缺失或丢失，S周期蛋白-CdK复合物则不受抑制地引导含有损伤DNA的细胞进入S期，并进行细胞分裂。这就提高了细胞后代的突变频率，引起细胞癌变。 因此，p53基因在人体癌症发生方面起着重要作用。 (3) p53基因突变可诱发多种肿瘤 有的人从亲代承继下来的p53基因，只有一个副本有功能，另一个发生了突变。具有这种遗传性的人发生癌症的几率较高。 p53 诱发多种肿瘤 诱导细胞凋亡 使细胞停留在G1期进行DNA修复 （二）RNA病毒 ——反转录病毒 慢性反转录病毒 急性反转录病毒 感染细胞后不引起细胞转化，只是从细胞表面出芽繁殖后代 比前一类多了一个癌基因，能引起细胞转化 RNA肿瘤病毒 (Src蛋白, Tyr激酶) P Tyr 蛋白质磷酸化 细胞癌变 无活性 p60src 质膜 跨膜受体蛋白 细胞外配体 活性p60src 质膜 跨膜受体蛋白 RSV病毒中v-src基因的致癌机制图解 癌基因蛋白产物：在功能上都是对细胞生长和分化有调节作用的蛋白质。 （三）癌基因蛋白的种类 根据它们的作用性质可归纳为4类： 1、蛋白质激酶 3、核癌蛋白 2、生长因子和生长因子受体 4、转录因子、信号传导器等 能使蛋白质磷酸化的一类酶，如p60src蛋白： 可把磷酸基加接到Tyr的R侧链的OH基上。 1、蛋白质激酶 有许多癌基因的表达产物均为酪氨酸激酶，如src、yes、fgr、abl、fps、fes和ros等。 2、生长因子和生长因子受体 生长因子受体与生长因子结合激活受体蛋白激酶区示意图 激酶区 C-myc ski B-lym c-myb c-fos等 3、核癌蛋白 ——癌蛋白(oncoprotein) 某些癌基因 核内 癌蛋白 与细胞分裂有关的基因结合 影响基因的复制和转录 促进细胞有丝分裂 直接与DNA结合 c-myc癌蛋白 使DNA连续复制 Burkitt淋巴肉瘤 核内 4、转录因子、信号传导器等 转录因子：促进转录起