14期临床试验方案设计要点.docVIP

1 I期临床试验方案设计要点　　I期；临床试验方案应包括依次进行的三部分，即单次给药耐受性试验方案、单次给药药代动力学试验方案、连续给药药代动力学试验方案。　　I期临床试验方案应包括以下内容：⑴首页；⑵试验药物简介，包括中文名、国际非专利药名（INN）、结构式、分子式、分子量、理化性质、药理作用与作用机制、临床前药理与毒理研究结果、初步临床试验结果；⑶研究目的；⑷试验样品，包括样品名称、号、制剂规格、制剂制备单位及制备日期、批号、有效期、给药途径、储存条件、样品数量并附药检质量人用合格报告单；⑸受试者选择，包括志愿受试者来源、人选标准、排除标准、入选人数及登记表；⑹筛选前受试者签署知情同意书；⑺工期试验方案、病例报告表（CRFs）及知情同意书应报送医学伦理委员会审批，批准后才能开始I期临床试验⑻试验设计与研究方法（要点见后）；⑼观察指标（见后）；⑽数据处理与统计分析；⑾总结报告；⑿末页。1．1 单次给药耐受性试验设计与研究方法要点　　①一般采用无对照开放试验，必要时设安慰剂对照组进行随机双官对照试验。　　②最小初试剂量按Blackwell改良法计算并参考同类药物临床用量进行估算（见李家泰主编《临床药理学》第二版 1998：298）。　　③最大剂量组的确定（相当于或略高于常用临床剂量的高限）。　　④剂量组常设5个单次给药的剂量组，最小与最大剂量之间设3组，剂量与临床接近的组人数8～10人，其余各组每组5～6人。由最小剂量组开始逐组进行试验，在确前一个剂量组安全耐受前提下开始下一个剂量，每人只接受一个剂量，不得在同一受试者中在单决给药耐受性试验时进行剂量递增连续试验。　　⑤方案设计时需对试验药物可能出现的不良反应有充分的认识和估计，方案应包括处理意外的条件与措施。　　⑥与试验方案同时设计好病例报告表（Case Report forms,CRFs）、流程图（Chart）与各项观察指标。1．2单次给药药代动力学试验设计与研究方法要点　　①剂量选择 选择单次给药耐受性试验中全组受试者均能耐受的高、中、低3个剂量，其中，中剂量应与准备进行临床Ⅱ期试验的剂量相同或接近，3个剂量之间应呈等比或等差关系。　　②受试者选择 选择符合入选标准的8~10名健康男性青年志愿者，筛选前签署知情同意书。　　③试验设计采用三向交叉拉丁方设计。全部受试者随机进入3个试验组，每组受试者每次试验时分别接受不同剂量的试验药，3次试验后，每名受试者均按拉丁方设计的顺序接受过高、中、低三个剂量，两次试验间隔均超过5个半衰期，一般间隔7~10天。表1三向交叉拉丁方方案 随机分组 第一次试验剂量 第二次试验剂量 第三次试验剂量 第一组 ? ? ? ? 低 ? ? ? ? ? ?中 ? ? ? ? ? ?高 第二组 ? ? ? ? ? 中 ? ? ? ? 高 ? ? ? ? ? ?低 第三组 ? ? ? ? ?高 ? ? ? ? ? 低 ? ? ? ? ? ?中 　　④生物样本选择适宜的分离测试方法，最常用的方法为高效液相色谱法。应详细写明具体的测试方法、测试条件和所用仪器名称、型号、生产厂与出厂日期。　　⑤药代动力学测定方法的标准化与质控方法　　·精确度（Precision）：日内差CV%应10%，最好5%。　　·重复性（Reproducibility）：日间差CV%应10%。　　·灵敏度（Sensitivity）：①要求能测出3~5个半衰期后的血药浓度，或能检测出1/10Cmax浓度；②确定为灵敏度的最低血药浓度应在血药浓度量效关系的直线范围内，并能达到精确度考核要求。 　　·回收率（Recovery）：在所测标准曲线浓度范围内药物自生物样品中的回收率应不低于70%。　　·特异性（Specificity）：应证明所测药物为原形药。　　·相关系数（Correlation Coefficient）：应用两种方法测定时，应求相关系数R值，并作图表示。　　⑥药代动力学测定应按SDA审评要求提供药代动力学参数。　　⑦药代动力学研究总结报告应提供　　·研究设计与研究方法。　　·测试方法、条件及标准化考核结果。　　·每名受试者给药后各时间点血药浓度、尿浓度与尿中累积排出量的均数±标准差，药时曲线图。　　·对所得药代动力学参数进行分析，说明其临床意义，对Ⅱ期临床试验方案提出建议。1.3 连续给药药代动力学与耐受性试验设计与研究方法要点　　①受试者选择8~10名健康男性青年志愿受试者，筛选前签署知情同意书，各项健康检查观察项目同单次给药耐受性试验。　　②受试者于给药前24小时、给药后24小时、给药后72小时（第四天）及给药7天后（第八天即停药后24小时）进行全部检查，检查项目与观察时间点应符合审评要求（