Ang-Tie-2信号传导系统与视网膜微血管形成.docVIP

Ang/Tie-2信号传导系统与视网膜微血管形成 【摘要】 促血管生成素（angiopoietins, Ang）及其受体Tie-2构成的Ang/Tie-2信号传导系统对于血管生成（angiogenesis）过程中血管成熟与稳定、调控血管完整性具有重要意义。该家族不同因子对于血管生成作用不同，而且同一因子对于血管生成的作用也随条件的不同而改变。对于生理和病理状态下的视网膜微血管形成，Ang/Tie-2信号传导系统起到调节血管结构的持久稳定性，调节渗漏的作用，这对于糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy, DR）的 治疗 提供了一个重要的思路。 【关键词】 促血管生成素 Tie-2 糖尿病视网膜病变 0引言 DR是糖尿病（Diabetes mellitus, DM）最为常见和严重的微血管并发症之一。DR发生、 发展 的确切机制 目前 尚不十分清楚,但在DR的发展过程中，视网膜毛细血管内皮细胞（endo-thelial cell, EC）和周细胞（pericyte）的凋亡加速，新生血管形成及其渗漏对于DR的发展起到了重要作用。 Ang是继血管内皮生长因子（VEGF）之后发现的又一类内皮细胞特异性的促血管新生因子（endothelium-specific proangiogenic factor），这类细胞因子与受体Tie-2结合后构成Ang/Tie-2信号传导系统,该系统血管生成的过程中发挥重要的调节作用[1]，参与调节血管成熟，维持内皮细胞完整性，是决定血管退行萎缩或者渗漏增殖的重要因素。在DR的发生、发展的过程中起到重要的作用。 1 Ang/Tie-2信号传导系统组成 1.1配体Ang家族成员 Ang家族有4个成员:Ang-1，Ang-2，Ang-3及Ang-4。其中Ang-1，Ang-2和血管生成关系密切。 1.1.1 Ang-1分子结构、表达 1996年, Davis等[2]首次利用分子克隆技术从COS细胞中发现了Ang-1，这是一种由498个氨基酸所组成、分子量为70 ku的糖蛋白。以后的 研究 证实，Ang-1基因位于染色体8q22-q23，cDNA编码的Ang-1有3个结构域：N端100个氨基酸为第一结构域，为绞股螺旋链状（coiled-coil），此区介导单体间的同源多聚体连接；第101～280氨基酸为第2结构域，具有分泌型信号肽的典型特征；第281～496氨基酸是第3结构域，为胶原纤维样区（FL），此区介导Ang-1与Tie2受体间的结合、生物信号传递及效应。Ang-1主要在血管旁细胞包括周细胞和血管平滑肌细胞，以及肿瘤细胞中表达；在成年人体，Ang-1呈全身低水平表达，缺氧、上皮生长因子及转化生长因子-β等可以调节Ang-1的表达。 1.1.2 Ang-2分子结构、表达 1997年，也就是Davis等发现Ang-1后的第2a，Maisonpierre等[3]又成功的运用分子克隆技术发现了Ang-2。其编码基因在人类位于第8号染色体8p21，编码生成的Ang-2是一种全长496氨基酸的蛋白质，主要以同源二聚体形式存在,与Ang-1的氨基酸组成具有60％以上的同源性。同Ang-1类似, Ang-2也分3个结构域，主要区别在于卷曲结构域与纤维蛋白原样结构域的交界处比Ang-1少一个半胱氨酸，正由于这一差异，Ang-2成了Ang-1的天然竞争性抑制剂。Ang-2主要在血管内皮细胞表达，正常成年人仅表达于卵巢、子宫和胎盘等组织中，缺氧、血管内皮生长因子、上皮生长因子、转化生长因子-β等可调节Ang-2表达[1]。 1.1.3 Ang-3与Ang-4的分子结构及表达 目前关于Ang-3和Ang-4的研究报道并不多。1999年，Valenzuela等[4]分别从小鼠和人的胎盘中分离出的2种分泌蛋白——Ang-3和Ang-4，Ang-3、4的基因定位于20p13，两种蛋白好像是同一个基因座的不同译本；Ang-3与Ang-4彼此在结构上的差异远大于Ang-1和Ang-2之间在结构上的差异，而且Ang-3与Ang-4的空间表达也存在较大种属间差异，Ang-3在鼠体内有广泛的表达，而Ang-4仅在人体肺组织中有较高的表达，后来的研究发现,在人胶质瘤中也可见Ang-4表达[5]。进一步的研究表明，Ang-3约含503个氨基酸，与Ang-1、Ang-2分别有45.1%和44.7% 的同源性。Ang-4与Ang-l结构类似，对受体起激活作用，而Ang-3与Ang-2结构类似，起拮抗作用。 1.2 Ang受体——Tie2 Tie2是一种酪氨酸激酶样受体。Zieler等[6]于1992年从人胎盘中成功克隆出人的一种新的蛋白酪氨酸激酶受体基因TEK/Tie2,几乎与此同时，Runting 和Wilks等[7