铜绿假单胞菌最新治疗药物教学.doc

铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）是院内获得性感染的常见致病菌，耐药率高、耐药机制复杂，所致感染可供选择的抗菌药少，治疗极为困难。通常以一种β-内酰胺类抗生素（酰脲类青霉素，头孢他啶，亚胺培南）为基础，联合氨基糖苷类或氟喹诺酮类抗菌药进行治疗，但细菌清除率低，临床疗效尚待改进。因此迫切需要研究开发新的抗铜绿假单胞菌药物。目前已经涌现出多种对铜绿假单胞菌更为有效的抗菌药。?　　1 β-内酰胺类抗生素?　　青霉素类?　　以哌拉西林为代表的酰脲类青霉素有抗铜绿假单胞菌活性，但由于抗菌活性低（仅为头孢他啶的1／2～ 1／4）和耐药率高，临床应用受限。近年经过结构改造出现了一些仅针对革兰氏阴性菌的窄谱青霉素类抗生素，其中6α-甲酰胺基青霉素福米西林（fomidacillin， BRL36650）对铜绿假单胞菌的活性较强（MIC90≤2 mg／L），强于哌拉西林、氨曲南和头孢他啶；有较好的酶稳定性，对质粒介导的TEM－1、TEM－2、OXA－2、 PSE－4、SHV－1和染色体介导的Sabath-Abraham酶稳定，其临床价值正在评价。?　　第四代头孢菌素?　　第三代头孢菌素中头孢他啶是经典的抗铜绿假单胞菌药物，但活性仍不尽人意，且耐药菌株迅速增加。一些对铜绿假单胞菌活性增强或对目前耐药菌株有效的第四代头孢菌素已经涌现，部分品种已用于临床。?　　头孢瑞南 头孢瑞南（cefluprenam，E－1077）是在头孢母核的3-位引入丙烯氨基，7-位侧链引入氟甲氧亚氨基而获得的新注射用头孢菌素，对铜绿假单胞菌的活性较头孢他啶和头孢匹罗强约2～4倍。已完成的临床研究证实为有效的抗铜绿假单胞菌药。?　　头孢克定 头孢克定（cefclidin，E－1040）是目前抗铜绿假单胞菌活性最强的第四代头孢菌素之一。其体外活性较头孢他啶强4～16倍，且对头孢他啶或亚胺培南耐药株高度敏感（MIC90分别为6.25和3.13 mg/L。较其它第四代头孢菌素活性增强的原因在于其不仅对染色体介导的头孢菌素酶稳定，而且亲水性好、对细菌细胞膜穿透性增强。?　　含儿茶酚的第四代头孢菌素 含儿茶酚取代基的第四代头孢菌素是开发研究的热点，有被称为第五代之势。其中GR69153、LB10522、Ro09－1428、 Ro09-1227和RU－59863对铜绿假单胞菌抗菌作用增强且对耐药菌株更有效，其作用机制可能有：（1）通过依赖tonB的铁转运系统进行跨膜转运，绕过了抗生素摄取的渗透屏障；（2）对β-内酰胺酶更稳定。GR69153 的抗铜绿假单胞菌活性约为头孢地啶的2～4倍，而 LB10522的活性是头孢他啶的16～32倍且药物动力学特性好以及酶诱导活性低。约99％铜绿假单胞菌临床分离株对Ro09－1428敏感；且因其对PBP3亲和力更好，所以体外活性极为出色，远强于头孢他啶，稍强于头孢克定。RU－59863对β-内酰胺酶很稳定，对铜绿假单胞菌的体外活性较强（MIC900.5mg/L），耐环丙沙星、氨基糖苷类和头孢他啶的多重耐药性铜绿假单胞菌株也对其高度敏感，有望成为治疗难治性铜绿假单胞菌感染的有效药物。?　　碳青霉烯类?　　碳青霉烯类以其独特的化学结构、极强的抗菌活性和超广的抗菌谱而备受瞩目，一直为研究开发热点。经典代表亚肢培南广泛用于临床，成为抗铜绿假单胞菌的重要药物。但近年耐药菌株不断涌现，新品种的开发应用已变得日益迫切。?　　美罗培南 美罗培南（meropenem）已用于临床，能与亚胺培南无亲和力的PBP3结合，除oprD外有其它跨膜通道，对AmpC酶稳定以及诱导β-内酰胺酶作用弱，被认为是比亚胺培南更好的抗铜绿假单胞菌药。其体外活性是亚胺培南的2倍且对部分亚胺培南耐药株有效，但不如BO－2727等更新的品种。?　　比阿培南 比阿塔南（biapenem，L－627，LJC－ 10627）是有效的抗铜绿假单胞菌药，其体外活性近似于美罗塔南，约为亚胺培南的2倍，但对亚胺培南耐药菌株的体外活性和临床疗效欠佳。?　　新型1－β甲基碳青霉烯类 BO－2727、S－4661、 ER－35786和J－111347等新型1－β甲基碳青霉烯类抗生素对铜绿假单胞菌的抗菌活性较亚胺培南强且对耐药菌株（包括亚胺培南耐药株）有良好的活性，其原因可能有；（1）有与亚胺培南不同的穿透细菌外膜的通道（非oprD通道），因此能克服由于D2孔蛋白缺失所致的耐药；（2）对耐药株所产头孢菌素酶远较亚胺培南稳定。BO－2727对非耐药菌株的活性是亚胺培南的4倍，对头孢他啶耐药株和亚胺培南耐药株的活性是美罗培南的2～4倍；且对美罗洛南耐药株有效。S－4661对亚胺培