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* * 第十二章 抗肿瘤药物 抗肿瘤药是指抗恶性肿瘤的药物，又称抗癌药。 肿瘤的特点是细胞异常增殖，常形成肿块。临床上将人体肿瘤分为良性和恶性两大类。 良性者称为瘤；由上皮组织引起的恶性肿瘤统称为癌；由中胚层组织所引起的恶性肿瘤统称为肉瘤；来自胚胎细胞、神经细胞或未成熟组织的恶性肿瘤称为母细胞瘤。 差别：良性肿瘤包在荚膜内，增殖慢，不侵入周围组织；恶性肿瘤不包在荚膜内，增殖迅速，能侵入周围组织，潜在的危险性大。 用于临床的抗肿瘤药，按作用原理分为： ① 直接作用于DNA的药物； ② 干扰DNA合成的药物； ③ 抗有丝分裂的药物； ④ 基于肿瘤生物学机制的药物。 第一节 直接作用于DNA的药物 通过直接和DNA作用，影响或破坏DNA的结构和功能，使DNA在细胞增殖过程中不能发挥作用。 包括烷化剂、金属铂络合物、博莱霉素类和DNA拓扑异构酶抑制剂等。 一、烷化剂 烷化剂在肿瘤药物治疗中有重要的地位。本类抗肿瘤药能在体内形成碳正离子或其它活性亲电性基团的化合物，与生物大分子（主要是DNA，也可以是RNA或酶等）中富电子基团形成共价键结合，使其丧失活性或断裂。由于烷化剂在体内与生物大分子发生烷化反应，又称生物烷化剂。 这类药物不仅抑制和毒害增殖活跃的肿瘤细胞，对其它增生较快的正常细胞，如骨髓细胞、肠上皮细胞和生殖细胞同样有抑制作用，为细胞毒剂，副作用严重。临床上，这类烷化剂多属于细胞周期非特异性药物，大多数选择性不高，对骨髓细胞和淋巴细胞均有较强的抑制作用，因此对造血功能和机体免疫功能呈现毒性。 烷化剂按结构可分为：氮芥类、亚乙基亚胺类、甲磺酸酯类、亚硝基脲类等。 1. 氮芥类 氮芥类是β-氯乙胺类化合物的总称，其通式为： 载体部分 烷化剂部分 ⑴ 化学结构 可分为烷化剂部分和载体部分。烷化剂部分为抗肿瘤活性基团；载体部分可影响药动学性质及毒性等。根据载体结构不同可分为脂肪氮芥（盐酸氮芥、氧氮芥）、芳香氮芥（苯丁酸氮芥）、杂环氮芥、氨基酸（多肽）氮芥（美法伦、氮甲）等。 盐酸氮芥 盐酸氧氮芥 苯丁酸氮芥 美法伦 氮甲 ⑵ 作用机制 与DNA上鸟嘌呤或胞嘧啶碱基发生烷基化作用，产生DNA链内、链间交联或DNA-蛋白质交联，而抑制DNA的合成，阻止细胞分裂。 脂肪氮芥的烷化过程为双分子亲核取代反应(SN2)，反应速率取决于烷化剂和亲核中心的浓度。脂肪氮芥可形成活泼的亚乙基亚胺离子，属强烷化剂，活性强，抗肿瘤谱较广，但选择性差，不良反应大。 快 慢 X-,Y-：细胞成分亲核中心 快 慢 芳香氮芥因结构中氮原子孤对电子与苯环共轭而使电子云密度降低，碱性减弱，烷化能力降低，从而降低了抗肿瘤活性，也降低了不良反应。其作用机制也有所不同，形成碳正离子再与亲核中心作用。烷化过程为单分子亲核取代反应(SN1)，反应速率取决于烷化剂的浓度。 X-,Y-：细胞成分亲核中心 慢 快 慢 快 ⑶ 代表药物：环磷酰胺 结构： 肝脏 环磷酰胺 正常组织 正常组织 正常组织 4-酮基环磷酰胺 羟基代谢产物 烷化剂 酶 4-羟基环磷酰胺 醛基代谢产物 β-消除 磷酰氮芥 丙烯醛 去甲氮芥 酶 酶 代谢： 本品体外无效，体内活化后有效，为前体药物。环磷酰胺在肝中经酶氧化生成4-羟基环磷酰胺，进一步氧化代谢为无毒的4-酮基环磷酰胺及其开环的醛基化合物，最终生成无毒的羧酸化合物。而肿瘤组织中因缺乏正常组织所具有的酶，只能经非酶促反应β-消除生成丙稀醛和磷酰氮芥。磷酰氮芥进一步生成去甲氮芥。它们均为强的烷化剂。 肿瘤组织中磷酰胺酶的活性高于正常组织，本品在肿瘤组织中被磷酰胺酶催化裂解成活性的去甲氮芥而发挥作用。此外，磷酰基的强吸电性可使烷基化能力降低，毒性降低。 合成： ⑷ 异环磷酰胺和氯磷酰胺 异环磷酰胺 氯磷酰胺 2. 亚乙基亚胺类 替哌 噻替哌 氮杂环丙基与腺嘌呤、鸟嘌呤进行烷基化生成替哌-DNA产物。赛替派经肝p450酶系代谢生成替派而发挥作用，为替派的前体药物。不能口服，需静脉给药。可以直接注射入膀胱。所以，是治疗膀胱癌的首先药物。 3. 甲磺酸酯类 白消安 为双功能的烷化剂，可与DNA中鸟嘌呤结合产生分子内交联，也可以和氨基酸(蛋白质)中的-SH发生双烷基化反应，成环状物而夺取其S原子。临床对于慢性粒细胞白血病的疗效显著。 4. 亚硝基脲类 结构特点:具有β-氯乙基-N-亚硝基脲结构,其结构中的2-氯乙基有较强的亲脂性,易透过血-脑屏障进入脑脊液。