缓控释制剂靶向制剂经皮吸收制剂.docxVIP

缓、控释制剂与靶向制剂，经皮吸收制剂缓控释制剂：一．缓控释制剂的概念与特点缓释制剂sustained release preparations：口服药物在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放，且每24小时用药次数与相应的普通制剂比较从3-4次减少至1-2次的制剂。控释制剂controlled releasepreparations：口服药物在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放，且每24小时用药次数与相应的普通制剂比较从3-4次减少到1-2次的制剂。缓控释制剂特点：1、对半衰期短或需要频繁给药的药物，可减少服药次数提高病人顺应性，使用方便适用于需长期服药的慢性疾病患者2、使血药浓度平稳，避免峰谷现象，又易于降低药物副作用。特别对于治疗指数狭窄的药物3、减少用药的总剂量，因此可用最小剂量达到最大药效不适于制备缓控释制剂的药物：1.剂量很大 2.半衰期很短（1h)或很长(24h)3.不能在小肠下端有效吸收的药物：溶解度小 受pH影响 有特定吸收部位的药物 如VB2只在小肠一段区域吸收二．缓(控)释制剂的释药原理及工艺方法释药原理：溶出 扩散 溶蚀 渗透压 离子交换A.溶出原理Noyes-Whitney溶出速度方程dC/dt=KS(Cs-C)在漏槽条件下，C→0dC/dt=KSCsK：溶出常数(K=D/V)S：溶出界面的面积Cs：固体表面药物浓度为饱和浓度C：溶液主体中药物浓度降低药物的溶出速度：1、减少药物的溶解度2、增大药物粒径根据溶出原理达到缓释控释：1、制成溶解度小的盐或酯 2、与高分子化合物生成难溶性盐 3、控制粒子大小，减小药物的表面积溶出速度减慢B.扩散原理：以扩散为主的缓、控制剂药物溶解成溶液从制剂中扩散出来进入体液，释药受扩散速率控制药物的释放，以扩散为主的结构：水不溶性包衣膜 含水性孔道的包衣膜 骨架型的药物扩散1.水不溶性包衣膜：如EC包制的微囊和小丸释放速度符合Fick第一定律：dM/dt=ADKΔC/L释放过程可接近零级过程(若A、D、K、ΔC、L恒定)或非零级过程(参数有一个或多个变化)dM/dt－释放速度A－面积 D－药物扩散系数 K－药物在膜和囊芯之间的分配系数 ΔC－膜内外浓度差L－包衣层厚度2.含水性孔道的包衣膜：如MC与EC混合组成的膜材释放速度：dM/dt=ADΔC/L释放过程可接近零级过程(若A、D、ΔC、L恒定)3.骨架型的药物扩散骨架型缓、控释制剂药物的释放符合Higuchi方程：Q=[DS(pλ(2A-Sp)t]1/2Q－单位面积在t时间的释放量 D－扩散系数 p－骨架中的孔隙率 S－药物在释放介质中的溶解度λ－骨架中的弯曲因素 A－单位体积骨架中药物含量若D、S、p、λ、A保持恒定 Q=kHt1/2kH－常数药物的释放量与t1/2成正比释药特点:非零级释放Higuchi方程是基于：①药物释放时保持伪稳态(pseudo steady state)；②A?S，即存在过量的溶质；③理想的漏槽状态(sink condition)；④药物颗粒比骨架小得多；⑤D保持恒定，药物与骨架材料没有相互作用。利用扩散原理达到缓、控释作用的方法：1.包衣 2.制成微囊 3.制成不溶性骨架片剂 4.增加粘度以减少扩散速度 5.制成植入剂 6.制成乳剂C. 溶蚀与扩散、溶出结合D. 渗透压原理: 利用渗透压原理制成的控释制剂，能均匀恒速地释放药物比骨架型缓释制剂更优越水渗透进入膜内的流速 :dV/dt=KA(Δπ-Δp)/LK－膜的渗透系数 A－膜的面积 L－膜的厚度Δπ－渗透压差 Δp－流体静压差药物通过细孔的释放速率:dm/dt=CsdV/dt= K’Cs若K、A、L、Δπ、Δp保持不变，则dV/dt=K’K’－常数 Cs－膜内药物饱和溶液浓度只要膜内药物维持饱和溶液状态，可以零级速率释放药物E. 离子交换作用水不溶性交联聚合物树脂链的重复单元上含有成盐基团，可结合药物交换后游离的药物从树脂中扩散出来三．缓控释的设计方法：A.影响口服缓、控释制剂设计的因素1、理化因素:(1) 剂量大小；(2) pKa、解离度和水溶性；(3) 分配系数；(4) 稳定性：酸、碱、酶2.生物因素(1) 生物半衰期:t1/224h，已有持久药效，不采用缓释剂型t1/21h，单位剂量大，不宜制成缓释剂型(2) 吸收速度:释放速度必须比吸收速度慢.否则，药物尚未释放完，制剂已离开吸收部位主动吸收药物，或局限于小肠特定部位吸收药物，制成缓释制剂不利于吸收Exam.硫酸亚铁（十二指肠和空肠上端吸收），药物应在通过这一区域前吸收，否则不利于吸收.解决方法：延长在胃中的滞留时间(3) 代谢:大多数肠壁酶系统对药物的代谢作用具有饱和性B.缓、控释制剂的设计1、药物的选择一般适用于半衰期短的药物(t1