血管重要素受体在血汗管系统的旌旗灯号传递能够机制.docVIP

血管紧张素受体在心血管系统的信号传递可能机制 血管紧张素受体在心血管系统的信号传递可能机制 2007-12-07 #e# 【关键词】 循环 　　循环和组织的肾素―血管紧张素系统（RAS）是机体调节血压、维持体液平衡的重要功能系统。其中，血管紧张素（Ang），尤其是血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）对心脏、血管、肾脏、肾上腺和神经系统有广泛的作用。这些作用是通过紧张素受体（Ang受体）介导的。本文就Ang受体的类型和功能及其在心血管系统的信号传导机制（signal transduction mecha-nism）做一综述。 　　1 Ang受体的分型 　　既往对哺乳类动物的Ang受体按下列依据分型:（1）与受体结合的自然配基，如AngⅡ、AngⅢ、AngⅣ等;（2）与标准配基的选择性结合，如AT 1 受体（angiotensin type1recep-tor）与Losartan、Valsartan等拮抗剂结合，AT 2 受体与PD123177、CGP42112等拮抗剂结合;（3）受体的结构与特性。由于对受体的研究是在分子生物学水平进行的，国际药理学联盟（IUPHAR）推荐对受体的分类依据是 ［1］ :（1）药理学特性（operational），即与药物相关的特性（指选择性激动剂和拮抗剂，受体与配基的亲和力）;（2）传递作用（transduction-al），即受体（兴奋后）效应的耦联事件;（3）结构，即编码基因和受体的蛋白结构。根据这2个标准，Ang受体目前被发现的有AT 1 （AT 1A 和AT 1B ）、AT 2 、AT 3 、AT 4 4个类型。 　　1.1 AT 1 受体 AT 1 受体分布于所有被研究的哺乳类动物（牛、兔、大鼠、猴等）和人的各种器官 ［2，3］ ，如肝、肺、肾、胎盘、膀胱、胃肠道、主动脉平滑肌、心脏、子宫、脑等。AT 1 受体的分布具有组织特异性，如在人类的心脏中，AT 1 受体的密度，窦房结高于周围心房肌，而心房肌又高于心室。牛、鼠、兔等多种动物及人类的AT 1 的受体已被分离。对于大鼠，AT 1 受体有AT 1A 和AT 1B 2种亚型，其编码基因分解位于17号和2号染色体。2种受体亚型均有359个氨基酸、7个跨膜螺旋。AT 1B 受体与AT 1A 受体比较，其氨基酸序列有94%是相同的，只有18个氨基酸不同，而主要是位于羧基端。AT 1A 和AT 1B 受体的预期分子量分别是40855和40949。有学者认为，两者在生理学作用上差异无显著性 ［3，4］ 。AT 1A 受体主要分布于血管和肾组织，而AT 1B 受体主要分布于肾上腺和垂体组织。人类只有一种AT 1 受体，其编码基因位于3号染色体，其结构与大鼠的AT 1B 受体相似 ［3～5］ 。 　　AT 1 受体的自然配基是AngⅡ，结合后与G蛋白耦联。激活磷脂酶C和D、还参与调节K + 、Na + 、氯和钙通道的作用。AT 1 受体介导了目前已知AngⅡ对心血管和其他系统的所有作用（后述）。 　　1.2 AT 2 受体 AT 2 受体亦存在于多种组织，如在肾上腺、主动脉、心脏、子宫、卵巢、脑等中被发现，AT 2 受体的分布密度具有种属和组织特异性，有迹象表明，AT 2 受体亦存在亚型，因为在大鼠的脑中，发现2种分别对GPT γs 和百日咳毒素敏感的AT 2 受体，只是目前尚未能把这2种受体明确克隆化。大鼠、小鼠、人类的AT 2 受体已被分离。三者的编码基因均位于X染色体。大鼠的AT 2 受体有363个氨基酸，与AT 1 受体之间有34%相同;有7个跨膜螺旋，分子量约21200。人类的AT 2 受体与大鼠之间有93%的结构相同 ［3］ 。AT 2 受体的自然配基也是AngⅡ，二者结合后产生何种耦联作用，目前仍不明确，多数学者认为其与G蛋白耦联 ［6，7］ 。对于AT 2 受体介导的作用，目前仍了解不多。由于鼠、猴、人等胚胎的Ang受体，主要是AT 2 ，AT 2 /AT 1 约为10 ［1，8，9］ 。但出生后，AT 2 受体迅速减少，AT 1 受体占主要地位。因而有人认为:AT 2 受体与生长、发育有关，但仍无充足证据。有人观察到，在卵巢的粒膜细胞，AT 2 受体的上调表达由AT 2 受体本身介导，且发现细胞凋亡特征性标记物―核内DNA碎片。因而认为AT 2 受体可能启动凋亡机制导致卵泡闭锁。还有人认为AT 2 受体介导AngⅡ的压力利钠作用。更有学者认为AT 2 受体可能介导AngⅡ对ACE的负反馈作用，并抑制细胞的增生 ［10］ 。近年来有人发现，在离体的鼠的NIE―115细胞，AT 2 受体与蛋白酪氨酸去磷酸化作用耦联;也有人发现，AT 2 受体介导AngⅡ对培养的神经细胞的离子外流作用，它同时加强短暂